Historie pěstování šafránu je stará více než 3000 let. Divoká rostlina, ze které šafrán pochází, se nazývala Crocus cartwrightianus. Lidé si začali vybírat divoké rostliny, které měly dlouhá "stigmata". Postupně vznikla na Krétě v pozdní době bronzové forma C. cartwrightianus, C. sativus. Odborníci se domnívají, že prvním dokumentem, v němž je šafrán zmíněn, je asyrská kniha o botanice ze 7. století př. n. l., která vznikla v době Aššurbanipala. Existují důkazy o používání šafránu při léčbě asi 90 nemocí v průběhu posledních 4 000 let.
Středomoří
Minojci měli ve svých palácích obrazy šafránu již 1500-1600 let př. n. l., které ukazovaly, jak se dá použít jako lék. Později řecké legendy vyprávěly o námořních plavbách do Kilikie, kde dobrodruzi doufali, že najdou nejcennější šafrán na světě. Jiná legenda vypráví o tom, jak byl někdo jménem Crocus očarován a proměněn v původní šafrán krokus. Starověké středomořské národy - včetně parfumérů v Egyptě, lékařů v Gaze, měšťanů na Rhodu a řeckých kurtizán heter - používaly šafrán ve svých parfémech, mastech, potpourris, řasenkách, božských obětech a léčebných procedurách.
V pozdně helénistickém Egyptě používala Kleopatra šafrán do koupelí, aby se cítila dobře. Egyptští léčitelé používali šafrán jako lék na všechny druhy gastrointestinálních potíží. Šafrán se používal také jako barvivo na látky v levantských městech, jako byl Sidon a Tyr. Aulus Cornelius Celsus předepisuje šafrán v lécích na rány, kašel, koliku a svrab a v mithridatium. Římané měli šafrán tak rádi, že si ho římští kolonisté brali s sebou, když se usadili v jižní Galii, kde se hojně pěstoval až do pádu Říma. Konkurenční teorie uvádějí, že šafrán se do Francie vrátil až s Maury v 8. století n. l. nebo s avignonským papežstvím ve 14. století n. l.
Asia
Barvy ze šafránu se používaly ke kreslení již před 50 000 lety. Ty byly nalezeny v zemi, která se dnes nazývá Irák. Později lidé zvaní Sumerové používali divoce rostoucí šafrán ve svých lécích a magických lektvarech. Před 2. tisíciletím př. n. l. obchodníci převáželi šafrán na velké vzdálenosti. Starověcí Peršané pěstovali svůj vlastní druh šafránu (Crocus sativus "Hausknechtii") v Derbeně, Isfahánu a Chorásánu v 10. století př. n. l.. Někdy se šafránové nitě vplétaly do textilií,. Darovaly se jako obětiny bohům a používaly se v barvivech, parfémech, lécích a tělových přípravcích. Šafránová vlákna se také rozhazovala po postelích a přimíchávala do horkého čaje jako prostředek k léčení smutných pocitů. Jiní lidé se báli, že Peršané budou šafrán používat jako drogu a afrodiziakum. Alexandr Veliký během svých asijských tažení používal perský šafrán do čaje, rýže a koupelí, aby si lépe hojil rány z bitvy. Alexandrovi vojáci napodobili počínání svého vůdce a přinesli zvyk šafránových koupelí zpět do Řecka.
Nikdo neví, jak se šafrán dostal do jižní Asie. Tradiční kašmírské a čínské zprávy datují jeho příchod do doby před 900-2500 lety. Historikové, kteří studují starověké perské záznamy, datují příchod někdy před rok 500 př. n. l. a tvrdí, že šlo buď o perskou transplantaci šafránových korálů k osazení nových zahrad a parků, nebo o perskou invazi a kolonizaci Kašmíru. Féničané pak kašmírský šafrán prodávali jako barvivo a lék proti melancholii. Odtud se používání šafránu v potravinách a barvivech rozšířilo po celé jižní Asii. Například buddhističtí mniši v Indii začali po smrti Buddhy Siddhárty Gautamy nosit šafránově zbarvená roucha. Róby se však nebarvily drahým šafránem, ale levnějším barvivem kurkumou nebo chlebovníkem.
Někteří historici se domnívají, že šafrán se do Číny poprvé dostal s mongolskými nájezdníky z Persie. Na druhou stranu je šafrán zmiňován ve starověkých čínských lékařských textech, včetně čtyřicetisvazkového lékopisu Shennong Bencaojing (神農本草經 - "Velká Shennongova bylina", známého také jako Pen Ts'ao nebo Pun Tsao), který pochází z let 200-300 př. n. l. V roce 1898 byl vydán v Číně. Tradičně se připisuje legendárnímu císaři Yan ("Ohnivý") (炎帝) Shennongovi a dokumentuje 252 fytochemických léčebných postupů na různé poruchy. Přesto již kolem 3. století n. l. Číňané hovořili o šafránu jako o rostlině kašmírské provenience. Například Wan Zhen, čínský lékařský odborník, uvádí, že "[p]oloha šafránu je v Kašmíru, kde ho lidé pěstují hlavně proto, aby ho obětovali Buddhovi". Wan se také zamýšlel nad tím, jak se šafrán používal v jeho době: "Květ [šafránu krokusového] po několika dnech uvadne a pak se získá šafrán. Je ceněn pro svou stejnoměrnou žlutou barvu. Může se používat k aromatizaci vína."
Evropa
Po pádu Římské říše došlo v Evropě k prudkému poklesu pěstování šafránu. Šafrán byl znovu zaveden, když se islámská civilizace "Al-Andalus" rozšířila do Španělska, Francie a Itálie. Během černé smrti ve 14. století došlo k obrovskému nárůstu poptávky po lécích na bázi šafránu. Mnoho šafránu musely dovážet benátské a janovské lodě z jižních a středomořských zemí, například z Rhodosu. Krádež jedné takové zásilky šlechtici odstartovala 14 týdnů trvající "šafránovou válku". Konflikt a následný strach z rozbujelého šafránového pirátství podnítily významné pěstování šafránu v Basileji, kterému se dařilo. Pěstování a obchod se pak rozšířily do Norimberku, kde epidemie falšování šafránu vyvolala vznik Safranschouova kodexu. Podle tohoto zákona byli falšovatelé šafránu pokutováni, vězněni a popravováni. Brzy poté se pěstování šafránu rozšířilo po celé Anglii, zejména v Norfolku a Suffolku. Essexské město Saffron Walden, pojmenované podle nové speciální plodiny, se stalo hlavním centrem pěstování a obchodu se šafránem v Anglii. Příliv exotičtějšího koření, jako je čokoláda, káva, čaj a vanilka, z nově kontaktovaných východních a zámořských zemí však způsobil, že pěstování a používání šafránu v Evropě upadalo. Významné pěstování pokračovalo pouze v jižní Francii, Itálii a Španělsku.
Evropané přivezli šafrán do Ameriky, když přistěhovalí členové šwenkfeldské církve opustili Evropu s kmenem obsahujícím šafránové výhonky; mnoho šwenkfeldů totiž šafrán v Evropě hojně pěstovalo. V roce 1730 pěstovali šafrán po celé východní Pensylvánii pensylvánští Holanďané. Španělské kolonie v Karibiku nakupovaly velké množství tohoto nového amerického šafránu a vysoká poptávka zajistila, že se jeho katalogová cena na filadelfské komoditní burze vyrovnala ceně zlata. Obchod s Karibikem se později zhroutil po válce v roce 1812, kdy bylo zničeno mnoho obchodních lodí přepravujících šafrán. Pennsylvánští Holanďané však i nadále pěstovali menší množství šafránu pro místní obchod a pro použití do svých koláčů, nudlí a pokrmů z kuřete nebo pstruha. Pěstování šafránu v Americe přetrvalo až do moderní doby především v okrese Lancaster v Pensylvánii.