Její latinský název je Lipsia a z něj vznikl německý název "Lipsko". Lipsko má dlouhou historii. Jeho název byl poprvé zaznamenán jako Lipský hrad (Leipziger Burg) v roce 1015 a k oficiálnímu založení města došlo později v roce 1165. Bylo hospodářským centrem středověkého Německa, proslulé svým trhem (Leipziger Messe).
v 1409, Lipsko univerzita byla zahájena. Její hlavní fakultou byla teologie. V roce 1519 vedl Martin Luther v Lipsku diskusi proti Johannu Eckovi. V roce 1539 přišla do Lipska reformace a obyvatelé města se stali luterány.
Je známý kostelem svatého Tomáše, kde Johann Sebastian Bach působil jako hudební ředitel (Kantor) od roku 1723 až do své smrti v roce 1750.
V roce 1813 se u Lipska odehrála bitva mezi francouzskou armádou vedenou Napoleonem Bonapartem a spojeneckými armádami Rakouska, Pruska a Ruska.
V roce 1839 byla otevřena železnice mezi Drážďany a Lipskem. Byla to první dálková železnice v Německu.
V důsledku industrializace se počet obyvatel Lipska během 19. století zvýšil. Před druhou světovou válkou žilo v Lipsku přibližně 750 000 lidí.
Po válce patřilo Lipsko k části Německa okupované Sovětským svazem a později k východnímu Německu.
V roce 1989 se v Lipsku konaly pondělní demonstrace. Každé pondělí po křesťanské mši v kostele Nikolaikirche demonstrují lipští obyvatelé za svobodu cestování a demokracii. Tyto demonstrace byly stále větší a větší a svého vrcholu dosáhly 23. října, kdy přišlo 320 000 lidí. Demonstrace jsou jednou z věcí, které vedly k ukončení komunistické diktatury ve východním Německu.
Dnes je Lipsko stále známé jako město veletrhů, médií a univerzit, ale je méně významné než před druhou světovou válkou.