Grignardova reakce

Adice Grignardova činidla na karbonyl obvykle probíhá přes přechodný stav šestičlenného kruhu.

U Grignardových činidel se sterickými překážkami však může reakce probíhat přenosem jednoho elektronu.

Grignardovy reakce nefungují, je-li přítomna voda; voda způsobuje rychlý rozklad činidla. Většina Grignardových reakcí tedy probíhá v rozpouštědlech, jako je bezvodý diethylether nebo tetrahydrofuran (THF), protože kyslík v těchto rozpouštědlech stabilizuje hořečnaté činidlo. Činidlo může také reagovat s kyslíkem přítomným v atmosféře. Tím se mezi uhlíkovou bázi a halogenidovou skupinu hořčíku vloží atom kyslíku. Obvykle může být tato vedlejší reakce omezena tím, že páry těkavého rozpouštědla vytěsňují vzduch nad reakční směsí. Chemici však mohou reakce provádět v dusíkové nebo argonové atmosféře. Při reakcích v malém měřítku nemají páry rozpouštědla dostatek prostoru k ochraně hořčíku před kyslíkem.

Grignardova činidla vznikají působením alkyl nebo aryl halogenidu na kovový hořčík. Reakce probíhá přidáním organického halogenidu k suspenzi hořčíku v éteru, který poskytuje ligandy potřebné ke stabilizaci organo-hořečnaté sloučeniny. Typickými rozpouštědly jsou diethylether a tetrahydrofuran. Kyslík a protická rozpouštědla, jako je voda nebo alkoholy, nejsou s Grignardovými činidly kompatibilní. Reakce probíhá přenosem jednoho elektronu.

R-X + Mg → R-X-- + Mg-+

R-X-- → R- + X-

X- + Mg-+ → XMg-

R- + XMg- → RMgX

Grignardovy reakce často začínají pomalu. Nejprve probíhá indukční období, během něhož je reaktivní hořčík vystaven působení organických činidel. Po tomto indukčním období mohou být reakce vysoce exotermické. Běžnými substráty jsou alkyl a aryl bromidy a jodidy. Používají se také chloridy, ale fluoridy jsou obecně nereaktivní, s výjimkou speciálně aktivovaného hořčíku, jako je Riekeho hořčík.

Mnohá Grignardova činidla, jako je methylmagnesium chlorid, fenylmagnesium bromid a allylmagnesium bromid, jsou komerčně dostupná v roztocích tetrahydrofuranu nebo diethyletheru.

Pomocí Schlenkovy rovnováhy tvoří Grignardova činidla různá množství diorganomagneziových sloučenin (R = organická skupina, X = halogenid):

2 RMgX _R2Mg + MgX2

Iniciace

Bylo vyvinuto mnoho metod k iniciaci Grignardových reakcí, které se spouštějí pomalu. Tyto metody oslabují vrstvu MgO, která pokrývá hořčík. Vystavují hořčík organickému halogenidu, který spustí reakci, při níž vzniká Grignardovo činidlo.

Mechanické metody zahrnují drcení kousků Mg na místě, rychlé míchání nebo použití ultrazvuku (sonikace) suspenze. Běžně používanými aktivačními činidly jsou jód, methyljodid a 1,2-dibromoethan. Chemici používají 1,2-dibromoethan, protože jeho působení lze sledovat pozorováním bublinek ethylenu. Také vedlejší produkty jsou neškodné:

Mg + BrC2H4Br → _C2H4 + MgBr2

Množství Mg spotřebované těmito aktivačními činidly je obvykle zanedbatelné.

Přidáním malého množství chloridu rtuťnatého se povrch kovu amalgamuje, což umožní jeho reakci.

Průmyslová výroba

Grignardova činidla se vyrábějí v průmyslu pro použití na místě nebo pro prodej. Stejně jako u stolního měřítka je hlavním problémem iniciace. Jako iniciátor se často používá část předchozí šarže Grignardova činidla. Grignardovy reakce jsou exotermické; tuto exotermicitu je třeba zohlednit, když se reakce převádí z laboratoře do výrobního závodu.

Reakce s karbonylovými sloučeninami

Grignardova činidla reagují s různými karbonylderiváty.

Nejčastěji se používá k alkylaci aldehydů a ketonů, jako v tomto příkladu:

Všimněte si, že acetalová funkce (maskovaný karbonyl) nereaguje.

Takové reakce obvykle zahrnují kyselé zpracování na bázi vody (vodné), ačkoli to je v reakčních schématech uvedeno jen zřídka. V případech, kdy se Grignardovo činidlo přidává k prochirálnímu aldehydu nebo ketonu, lze pomocí Felkinova-Anhova modelu nebo Cramova pravidla obvykle předpovědět, který stereoizomer vznikne.

Reakce s jinými elektrofily

Grignardova činidla navíc reagují s elektrofily.

Dalším příkladem je výroba salicylaldehydu (není uvedeno výše). Nejprve bromoethan reaguje s Mg v éteru. Za druhé se fenol v THF přemění na Ar-OMgBr. Za třetí se přidá benzen za přítomnosti práškového paraformaldehydu a triethylaminu. Za čtvrté se směs destiluje, aby se odstranila rozpouštědla. Poté se přidá 10% HCl. Salicylaldehyd bude hlavním produktem, pokud je vše velmi suché a za inertních podmínek. Reakce probíhá také s jodoethanem místo bromoethanu.

Tvorba vazeb na B, Si, P, Sn

Grignardovo činidlo je velmi užitečné pro tvorbu vazeb mezi uhlíkem a heteroatomy.

Spojovací reakce uhlík-uhlík

Grignardovo činidlo může být zapojeno i do spojovacích reakcí. Například nonylmagnesiumbromid reaguje s methyl p-chlorbenzoátem za vzniku kyseliny p-nonylbenzoové v přítomnosti Tris(acetylacetonato)železa(III), často symbolizovaného jako Fe(acac)_3, po zpracování s NaOH za účelem hydrolyzace esteru, což je znázorněno takto. Bez Fe(acac)₃ by Grignardovo činidlo napadlo esterovou skupinu přes arylhalogenid.

Pro spojování arylhalogenidů s arylgrignardy je dobrým katalyzátorem také chlorid nikelnatý v tetrahydrofuranu (THF). Kromě toho je účinným katalyzátorem pro spojování alkylhalogenidů tetrachlorokuprát dilithia (Li2CuCl4), připravený smícháním chloridu lithného (LiCl) a chloridu měďnatého (II) (CuCl2) v THF. Kumada-Corriuova spojka umožňuje přístup k [substituovaným] styrenům.

Oxidace

Oxidace Grignardova činidla kyslíkem probíhá přes radikálový meziprodukt na hydroperoxid hořečnatý. Hydrolýzou tohoto komplexu vznikají hydroperoxidy a redukcí dalším ekvivalentem Grignardova činidla vzniká alkohol.

Reakcí Grignardů s kyslíkem za přítomnosti alkenu vzniká ethylenový prodloužený alkohol. Ty jsou užitečné při syntéze větších sloučenin. Tato modifikace vyžaduje arylová nebo vinylová Grignardova činidla. Přidání pouhého grignardu a alkenu nevede k reakci, což ukazuje, že přítomnost kyslíku je nezbytná. Jedinou nevýhodou je požadavek nejméně dvou ekvivalentů Grignardova činidla v reakci. To lze řešit použitím duálního Grignardova systému s levným redukčním Grignardovým činidlem, jako je n-butylmagnesiumbromid.

Nukleofilní alifatická substituce

Grignardova činidla jsou nukleofily při nukleofilních alifatických substitucích, například s alkylhalogenidy v klíčovém kroku průmyslové výroby naproxenu:

Eliminace

Při Boordově syntéze olefinů dochází přidáním hořčíku k některým β-haloetherům k eliminační reakci na alken. Tato reakce může omezit použitelnost Grignardových reakcí.

Grignardova degradace byla svého času nástrojem pro identifikaci (objasnění) struktury, při níž Grignardův RMgBr vytvořený z heteroarylbromidu HetBr reaguje s vodou na Het-H (brom je nahrazen atomem vodíku) a MgBrOH. Tato metoda hydrolýzy umožňuje stanovit počet atomů halogenu v organické sloučenině. V moderním použití se Grignardův rozklad používá při chemické analýze některých triacylglycerolů.

Příkladem Grignardovy reakce je klíčový krok při průmyslové výrobě tamoxifenu. (Tamoxifen se v současné době používá k léčbě rakoviny prsu u žen s pozitivními estrogenovými receptory):

• Wittigova reakce
• Reakce Barbiera
• Syntéza Bodroux-Chichibabinova aldehydu
• Reakce Fujimoto-Belleau
• Organolithiová činidla
• Reakce Sakuraie