Kalvínova moc byla v posledních letech jeho života velmi velká. Po celém světě byl znám jako reformátor odlišný od Martina Luthera. Luther a Kalvín se hlavně vzájemně respektovali. Luther a curyšský reformátor Huldrych Zwingli však měli odlišný názor na eucharistii. Kalvínovy myšlenky o ní vedly Luthera k přesvědčení, že Kalvín se Zwinglim souhlasí. Kalvín byl zároveň smutný z toho, že reformátoři nejsou všichni pohromadě. Pokusil se je spojit tím, že podepsal Tigurinův konsensus. Jednalo se o dohodu mezi curyšskou a ženevskou církví.
Největší Kalvínovu pomoc anglicky mluvícímu lidu spočívala v tom, že poskytl mariánským exulantům v Ženevě ochranu. Činil tak od roku 1555. Díky ochraně města si mohli vytvořit vlastní reformovanou církev pod vedením Johna Knoxe a Williama Whittinghama. Ti později přenesli mnoho Kalvínových myšlenek zpět do Anglie a Skotska. Kalvín se však nejvíce snažil změnit svou vlast, Francii. Pomáhal budovat církve tím, že rozdával literaturu a nabízel služebníky. V letech 1555 až 1562 bylo do Francie vysláno více než sto kazatelů.
V Ženevě chtěl Calvin vybudovat především collège, školu pro děti. Místo pro stavbu školy bylo vybráno 25. března 1558. Otevřena byla následujícího roku 5. června 1559. Byla rozdělena na dvě části. Jednu část tvořilo gymnázium. Gymnázium se nazývalo collège nebo schola privata. Druhou částí byla škola pro pokročilé, která se nazývala académie nebo schola publica. Během pěti let navštěvovalo gymnázium 1 200 studentů a vyšší školu 300 studentů. Z collège se později stala Collège Calvin, jedna z ženevských přípravných škol pro vysokoškolské studium. Z académie se stala Ženevská univerzita.
Na podzim roku 1558 onemocněl Kalvín horečkou. Obával se, že zemře dříve, než dokončí poslední revizi svých Institutů. Z tohoto důvodu se nutil do práce. Poslední vydání se značně protáhlo, a tak je Kalvín nazval novým dílem. V předposledním vydání to bylo 21 kapitol. V tom posledním jich však bylo 80. Důvodem bylo podrobnější zpracování již existujícího materiálu: další témata skutečně nebyla přidána. Brzy poté, co se mu udělalo lépe, se mu při kázání namáhal hlas. To ho nutilo k prudkému kašli. Praskla mu cévka v plicích. Jeho zdravotní stav se poté výrazně zhoršil. Své poslední kázání pronesl v Saint-Pierre 6. února 1564. Dne 25. dubna sepsal závěť. V závěti odkázal rodině a Collegiu trochu peněz. O několik dní později ho přišli navštívit duchovní z kostela. Zemřel na sepsi. Toto rozloučení je zaznamenáno v Discours d'adieu aux ministres. Vzpomínal na svůj život v Ženevě. Kalvín zemřel 27. května 1564. Bylo mu 54 let. Následujícího dne byl pohřben do neoznačeného hrobu v Cimetière de Plainpalais. Lidé si nejsou jisti, kde přesně se hrob nachází. V 19. století však byl přidán kámen, který označuje hrob tradičně považovaný za Kalvínův.
