Karthikeyan se narodil telugsky mluvícím rodičům v Coimbatore ve státě Tamil Nadu. Jeho otec byl bývalý indický národní šampion v rallye. Je také příbuzným zesnulého S. Karivardhana. Karivardhan byl nejslavnějším indickým závodníkem před Karthikeyanem. Karthikeyan skončil na stupních vítězů ve svém vůbec prvním závodě, a to ve Sriperumpuduru. Poté přešel do závodní školy Elfa Winfielda ve Francii. V sezóně 1993 se vrátil do Indie, aby závodil ve Formuli Maruti. Závodil také v šampionátu Formula Vauxhall Junior ve Velké Británii.
V roce 1994 se Karthikeyan vrátil do Velké Británie. Závodil v seriálu Formula Ford Zetec. Zúčastnil se také britské zimní série Formule Ford a stal se prvním Indem, který vyhrál jakýkoli evropský šampionát.
V roce 1995 Karthikeyan postoupil do šampionátu Formula Asia. V roce 1996 se stal prvním Indem a prvním Asiatem, který zvítězil v seriálu Formula Asia International. V roce 1997 se vrátil do Británie. Tam s týmem Nemesis Motorsport startoval v britském šampionátu Formule Opel.
V roce 1998 Karthikeyan debutoval v britském šampionátu Formule 3 s týmem Carlin Motorsport. V posledních dvou závodech sezóny získal dvě třetí místa a celkově skončil na 12. místě. V roce 1999 se pětkrát umístil na stupních vítězů, z toho dvakrát zvítězil. Jeho sezóna zahrnovala také dvě pole position, tři nejrychlejší kola a dva rekordy v počtu ujetých kol. V šampionátu skončil Karthikeyan šestý. Startoval také ve Velké ceně Macaa.
Karthikeyan začal v roce 2001 v šampionátu Formula Nippon F3000. Stal se prvním Indem, který kdy řídil vůz Formule 1. 14. června 2001 testoval za tým Jaguar Racing na okruhu Silverstone. Karthikeyanovi byla nabídnuta testovací jízda v týmu Jordan-Honda.
V roce 2002 přešel do Světové série Telefonica. V této sérii, která se nyní jmenuje Superfund Word Series, zůstal i v roce 2003. Karthikeyan získal další testovací jízdu ve Formuli 1 s týmem Minardi. Pro sezónu 2004 mu byla nabídnuta závodní jízda. Karthikeyanovi se nepodařilo získat sponzorské prostředky potřebné k uzavření smlouvy. Během roku 2004 se oženil s Pavarnou.
V roce 2004 pokračoval ve Světové sérii Nissan. Karthikeyan vyhrál šampionáty v britské Formuli 3, Formuli Nippon a Formuli Nissan (nyní sloučené jako Formule Renault).