Klanění mudrců pro Santa Maria Novella, cca 1476, obsahuje portréty Cosima de' Medici ("nejkrásnější ze všech, které se dnes dochovaly pro svůj život a vitalitu"), jeho vnuka Giuliana de' Medici a Cosimova syna Giovanniho, které Vasari popsal s nadšením:
"Krása hlav v tomto výjevu je nepopsatelná, jejich postoje jsou různé, některé jsou v plné tváři, jiné z profilu, další ze tří čtvrtin, jiné skloněné a v různých dalších podobách, zatímco výrazy obsluhujících, mladých i starých, jsou velmi rozmanité a ukazují dokonalé zvládnutí umělcovy profese. Sandro dále zřetelně ukazuje rozdíly mezi suitou každého z králů. Jedná se o úžasné dílo po stránce barevné, výtvarné i kompoziční."
V roce 1481 ho papež Sixtus IV. povolal spolu s významnými florentskými a umbrijskými umělci, kteří byli vyzváni, aby vytvořili fresky na stěnách Sixtinské kaple. Ikonologickým programem byla nadřazenost papežství. Sandrův příspěvek byl středně úspěšný. Vrátil se do Florencie a "protože byl sofistického smýšlení, napsal tam komentář k části Dantova díla a ilustroval Peklo, které vytiskl, strávil nad ním mnoho času, a toto zdržení se od práce vedlo k vážným poruchám v jeho životě". Takto Vasari charakterizoval prvního tištěného Danta (1481) s Botticelliho výzdobou; nedovedl si představit, že by nové umění tisku mohlo zaměstnat umělce. Co se týče námětu, když Fra Girolamo Savonarola začal hlásat pekelný oheň a zatracení, vnímavý Sandro Botticelli se stal jedním z jeho přívrženců, piagnone opustil malířství jako světskou marnivost, spálil velkou část vlastního raného díla, upadl v důsledku toho do chudoby a byl by zemřel hlady, nebýt laskavé podpory svých bývalých mecenášů.