Ve 40. letech publikoval Kerouac několik povídek a recenzí v newyorských časopisech a novinách. Krátce pracoval pro své rodné noviny The Lowell Sun. Jeho první román The Town and the City vyšel v roce 1950. Pro svůj druhý román chtěl Kerouac napsat knihu o cestách napříč zemí a stopování. Ve 40. letech 20. století bylo v Americe stopování bezpečnější než dnes. Kerouac psaní této knihy několikrát přerušil a znovu začal. Kerouac nechtěl vyprávět jen obyčejný příběh. Chtěl podat představu o tom, jak lidé, které potkal, o věcech přemýšleli a vyjadřovali si to navzájem, spolu s vyprávěním o tom, co dělali a říkali. Věděl také, že potřebuje více zážitků, aby mohl vyprávět lepší příběh.
Mnoho zážitků přineslo Kerouacovo přátelství s Nealem Cassadym. Cassady byl pohledný, bystrý mladý tulák s dospívající manželkou Luanne Hendersonovou. Cassady a Luanne měli těžký vztah, mnohokrát se rozešli a zase dali dohromady. Později se oženil s jinou ženou jménem Carolyn Robinsonová, která byla starší než Luanne a lépe mu rozuměla, ale Carolyn a Cassady měli také problémy. Kerouac byl krátce ženatý, a to s přítelkyní Edie Parkerovou. Nevydrželi spolu dlouho a brzy se rozvedli. Cassady učil Kerouaca, který nikdy neměl řidičský průkaz, řídit, zatímco Kerouac učil Cassadyho psát.
Neal Cassady cestoval sem a tam po celé zemi, obvykle jezdil vysokou rychlostí v autech typu Hudson. hledal práci, nové zážitky a přátele. Kerouac začal cestovat s ním. Bydleli a navštěvovali města jako Denver, San Francisco, Monterey, a dokonce i Mexico City. Občas také pátrali po Cassadyho otci, který před lety zmizel. V Mexico City Kerouac onemocněl a Cassady ho nechal v nemocnici. Kerouac se musel sám vydat na cestu domů. Nesl to velmi těžce a na Cassadyho se zlobil. Později, když se znovu setkali, mu odpustil a Cassady se stal ústřední postavou jeho nové knihy. Kerouac se díky Cassadymu mohl vrátit k jednomu zaměstnání, a to k práci železničního brzdaře.
Mnoho lidí ve 40. a 50. letech 20. století užívalo stimulační léky, jako byl benzedrin, aby si udrželi bdělost. Populární byla také jazzová hudba a někteří jazzoví hudebníci a posluchači kouřili marihuanu. Kerouaca ovlivnily obě drogy a změnily způsob jeho psaní. Začal psát takzvanou "spontánní prózu", kdy si zapisoval slova podobným způsobem, jakým hudebník improvizuje sólo v písni. (Kerouac nehrál na žádný hudební nástroj, ale uměl dobře zpívat scat a měl mnoho stejných instinktů jako hudebník). Jeho nový styl psaní byl pro mnoho lidí zvláštní a někteří starší autoři a kritici ho dokonce považovali za špatný. Trvalo šest let, než Kerouac vydal svůj druhý román.
Verze Na cestě, která Kerouaca nakonec uspokojila, vznikla během tří týdnů v roce 1951. Byla napsána na jednu roli dálnopisného papíru. Kerouac rád psal na rolích papíru, protože nemusel zastavovat, aby vyměnil stránky. Právě se podruhé oženil, s Joan Havertyovou. Rukopis byl Kerouacův způsob, jak své nové ženě vysvětlit přátelství s Nealem Cassadym. Z vysvětlení vznikl pěkný nástin románu, ale jeho manželství to nepomohlo. Joan měla pocit, že Kerouacova nepřetržitá práce na rukopisu je posedlost, a nechtěla s ním po jeho dokončení zůstat v manželství. Brzy se rozvedli, stejně jako on se svou první ženou.
Redaktor, který na knize The Town and the City pracoval, považoval dlouhý rukopis ve tvaru svitku za těžko srozumitelný a ještě hůře se s ním pracovalo. Kerouacův nakladatel román odmítl, stejně jako všichni ostatní nakladatelé, ke kterým se obrátil. Nikoho nezajímal ani kratší román The Subterraneans, který napsal za tři noci a který pojednával o jeho románku s Afroameričankou. Takový vztah byl v padesátých letech v Americe tabu. Kerouac psal dál, od povídek a esejů po dlouhé romány, a dokonce i poezii. Vyzkoušel mnoho různých témat, ale téměř nic mu nebylo publikováno. Pracoval také v různých zaměstnáních, mimo jiné jako brzdař a noční hlídač.
Ukázalo se, že Joan Havertyová byla s Kerouacem těhotná a porodila dceru Jan-Michelle. Kerouac nejprve popíral, že by byl otcem, ale krevní test později prokázal, že to bylo pravděpodobné. Dívka mu také byla podobná a on ji přijal za své dítě. Joan se s Kerouacem soudila o výživné, ale on byl v té době nemocný a nemohl pracovat, a tak nevybrala téměř žádné peníze. Kerouac se s Jan viděl jen několikrát, ale častěji s ní mluvil po telefonu. Joan je většinou držela odděleně.