13. srpna 1923, uprostřed porúrské krize, byl jmenován kancléřem a ministrem zahraničí velké koaliční vlády. Jako kancléř se Stresemann zasloužil o vyřešení krize. V tzv. roce krize (1923) ukázal sílu odvoláním lidového mírového odporu v Porúří. Protože Německo již nebylo schopno platit stávkující dělníky, tisklo se stále více peněz, což nakonec vedlo k hyperinflaci. Hans Luther, který byl v té době ministrem financí, ukončil tento katastrofální proces zavedením nové měny, rentenmarky, která lidi ujistila, že demokratický systém je ochoten a schopen řešit naléhavé problémy.
Stresemann se rozhodl ukončit pasivní rezistenci, protože se domníval, že jedině snaha v dobré víře splnit podmínky Versailleské smlouvy může přinést úlevu od jejích tvrdších ustanovení. Stejně jako prakticky každý Němec cítil Versailles jako tíživý diktát, který pošpinil čest národa. Domníval se však, že snaha splnit podmínky smlouvy je jediným způsobem, jak může Německo prokázat, že účet za reparace je skutečně nad jeho síly. Přál si také získat zpět Porýní - 23. července 1923 napsal korunnímu princi: "Nejdůležitějším cílem německé politiky je osvobození německého území od cizí okupace. Nejprve musíme odstranit škrtiče z našeho hrdla".
Některými svými kroky - například odmítnutím tvrdě jednat s viníky pivovarského puče - si však znepřátelil sociální demokraty. Ti opustili koalici a způsobili její rozpad 23. listopadu 1923. Stresemann zůstal ministrem zahraničí ve vládě svého nástupce, centristy Wilhelma Marxe. Ministrem zahraničí zůstal do konce života v osmi po sobě jdoucích vládách od středopravicové po středolevou.
Jako ministr zahraničí dosáhl Stresemann mnoha úspěchů. Jeho prvním významným úspěchem byl Dawesův plán z roku 1924, který snížil celkové reparační závazky Německa a reorganizoval Říšskou banku.
Poté, co se sir Austen Chamberlain stal britským ministrem zahraničí, chtěl získat britskou záruku pro Francii a Belgii, protože anglo-americká záruka padla kvůli tomu, že Spojené státy odmítly ratifikovat Versailleskou smlouvu. Stresemann později napsal: "Chamberlain nikdy nebyl naším přítelem. Jeho prvním činem byl pokus o obnovení staré Ententy prostřednictvím spojenectví tří mocností Anglie, Francie a Belgie namířeného proti Německu. Německá diplomacie čelila katastrofální situaci". Stresemann vymyslel, že Německo bude garantovat své západní hranice, a zavázal se, že už nikdy nenapadne Belgii a Francii, spolu se zárukou Británie, že přijde Německu na pomoc, pokud bude napadeno Francií. Německo v té době nebylo v pozici, kdy by mohlo zaútočit, jak napsal Stresemann korunnímu princi: "Zřeknutí se vojenského konfliktu s Francií má pouze teoretický význam, pokud neexistuje možnost války s Francií". Stresemann vyjednal Locarnské smlouvy s Británií, Francií, Itálií a Belgií. Třetí den jednání Stresemann vysvětlil francouzskému ministru zahraničí Aristidu Briandovi požadavky Německa. Jak Stresemann zaznamenal, Briand "málem spadl z pohovky, když slyšel mé vysvětlení". Stresemann prohlásil, že Německo by samo nemělo přinášet oběti za mír; evropské země by měly Německu postoupit kolonie; komise pro kontrolu odzbrojení by měla opustit Německo; anglo-francouzská okupace Porýní by měla být ukončena; a Británie a Francie by měly odzbrojit stejně jako Německo. Smlouvy byly podepsány v říjnu 1925 v Locarnu. Německo poprvé oficiálně uznalo západní hranici po první světové válce, byl mu zaručen mír s Francií a přislíbeno přijetí do Společnosti národů a evakuace posledních spojeneckých okupačních vojsk z Porýní. Východní hranice Německa byly garantovány Polsku pouze Francií, nikoliv všeobecnou dohodou.
Stresemann nebyl ochoten uzavřít podobnou smlouvu s Polskem: "Žádné Locarno na východě nebude," řekl. Kromě toho nikdy nevyloučil použití síly ke znovuzískání východních území Německa, která se v důsledku Versailleské smlouvy dostala pod polskou kontrolu. Důvodem byla zvěrstva vůči německé menšině na bývalých německých územích páchaná nebo tolerovaná polskou vládou, viz: a Hermann Rauschning. Na zasedání Společnosti národů 15. prosince 1928 v Luganu formuloval Stresemann zuřivé obvinění proti Polsku kvůli těmto zločinům, které byly Společnosti národů dobře známy. Předseda Aristide Briand, francouzský ministr zahraničí, po tomto projevu zasedání ukončil slovy: "Společnost národů nesmí nikdy porušit posvátnou podporu menšinových práv."
Po tomto usmíření s versailleskými mocnostmi se Stresemann snažil rozptýlit rostoucí podezření vůči Sovětskému svazu. V červnu 1925 řekl Nikolaji Krestinskému, jak je zaznamenáno v jeho deníku: "Řekl jsem, že nepřijedu uzavřít smlouvu s Ruskem, dokud nebude vyjasněna naše politická situace v opačném směru, neboť jsem chtěl na otázku, zda máme smlouvu s Ruskem, odpovědět záporně". Berlínská smlouva podepsaná v dubnu 1926 potvrdila a posílila Rapallskou smlouvu z roku 1922. V září 1926 bylo Německo přijato do Společnosti národů jako stálý člen Rady bezpečnosti. To bylo znamením, že se Německo rychle stává "normálním" státem, a ujistilo Sovětský svaz o upřímnosti Německa v Berlínské smlouvě. Stresemann napsal korunnímu princi: "Všechny otázky, které dnes zaměstnávají německý národ, může obratný řečník před Společností národů proměnit ve stejně velké mrzutosti pro Ententu". Protože Německo mělo nyní právo veta při rezolucích Společnosti národů, mohlo si od ostatních zemí vymoci ústupky ohledně úprav na polských hranicích nebo anšlusu s Rakouskem, protože ostatní země potřebovaly jeho hlas. Německo nyní mohlo vystupovat jako "mluvčí celého německého kulturního společenství" a provokovat tak německé menšiny v Československu a Polsku.
Za tyto zásluhy byl Stresemann v roce 1926 spoluobdarován Nobelovou cenou za mír.
Německo podepsalo Kellogg-Briandův pakt v srpnu 1928. Zřekl se použití násilí k řešení mezinárodních konfliktů. Ačkoli Stresemann pakt nenavrhl, přistoupení Německa k němu přesvědčilo mnoho lidí, že výmarské Německo je Německo, se kterým se dá domluvit. Toto nové poznání sehrálo důležitou roli v Youngově plánu z února 1929, který vedl k dalšímu snížení německých reparačních plateb.
Gustav Stresemann za svůj úspěch vděčil především své přátelské povaze a ochotě ke změnám. Osobně se přátelil s mnoha vlivnými cizinci. Nejznámějším z nich byl Briand, s nímž se dělil o cenu míru.
Stresemann však nebyl v žádném případě profrancouzský. Jeho hlavním zájmem bylo, jak zbavit Německo břemene reparačních plateb Velké Británii a Francii, které mu ukládala Versailleská smlouva. Jeho strategií bylo navázat hospodářské spojenectví se Spojenými státy. Spojené státy byly pro Německo hlavním zdrojem potravin a surovin a jedním z největších německých exportních trhů průmyslového zboží. Hospodářské oživení Německa tak bylo v zájmu USA a dávalo jim podnět k tomu, aby Německu pomohly zbavit se reparačního břemene. Dawesův a Youngův plán byly výsledkem této strategie. Stresemann měl blízký vztah s Herbertem Hooverem, který byl v letech 1921-28 ministrem obchodu a od roku 1929 prezidentem. Tato strategie fungovala pozoruhodně dobře, dokud ji po Stresemannově smrti nezmařila velká hospodářská krize.
Během svého působení na ministerstvu zahraničí Stresemann stále více přijímal republiku, kterou zpočátku odmítal. V polovině dvacátých let, kdy Stresemann značně přispěl k (dočasné) konsolidaci slabého demokratického řádu, byl považován za Vernunftrepublikaner (republikán z rozumu) - za někoho, kdo republiku přijal jako nejmenší zlo, ale v hloubi duše byl stále loajální k monarchii. Konzervativní opozice ho kritizovala za to, že podporuje republiku a příliš ochotně plní požadavky západních mocností. Spolu s Matthiasem Erzbergerem a dalšími byl napadán jako Erfüllungspolitiker ("politik plnění").
Když v roce 1925 poprvé navrhl dohodu s Francií, dal jasně najevo, že tím hodlá "získat volnou ruku k zajištění mírové změny hranic na východě a [...] soustředit se na pozdější připojení německých území na východě". V témže roce, kdy se Polsko nacházelo ve stavu politické a hospodářské krize, zahájil Stresemann proti této zemi obchodní válku. Stresemann doufal v eskalaci polské krize, která by Německu umožnila získat zpět území odstoupená Polsku po první světové válce, a chtěl, aby Německo získalo větší trh pro své tamní výrobky. Stresemann se proto odmítl zapojit do jakékoli mezinárodní spolupráce, která by "předčasně" restabilizovala polskou ekonomiku. V reakci na britský návrh Stresemann napsal německému velvyslanci v Londýně: "[Konečná a trvalá] rekapitalizace Polska musí být odložena do doby, než bude země zralá pro úpravu hranic podle našich představ a než bude naše vlastní pozice dostatečně silná". Podle Stresemannova dopisu by nemělo dojít k žádnému urovnání, "dokud [polská] hospodářská a finanční tíseň nedosáhne krajního stadia a nepřivede celé polské politické těleso do stavu bezmoci".
Gustav Stresemann zemřel na mrtvici v říjnu 1929 ve věku 51 let.Jeho mohutný hrob se nachází na berlínském hřbitově Luisenstadt na Südsternu v Kreuzbergu a jeho součástí je i dílo německého sochaře Huga Lederera. Stresemannova náhlá a předčasná smrt, stejně jako smrt jeho "pragmaticky umírněného" francouzského protějšku Aristida Brianda v roce 1932 a atentát na Briandova nástupce Louise Barthoua v roce 1934, zanechaly v evropském státnictví vakuum, které ještě více naklonilo šikmou plochu směrem k druhé světové válce.
Gustav a Käthe měli dva syny, Wolfganga a Joachima Stresemanna.
