Údolí řeky a okolí původně obývali Odžibvejové, Dakotové a devět dalších indiánských kmenů. Indiáni se živili především divokou rýží, rybami a zvěří. V osmnáctém století byli Odžibvejové a Dakotové dvěma hlavními kmeny, které tuto oblast obývaly. Tento stav trval přibližně do roku 1745, kdy byli Dakotové v důsledku bitvy u Kathio vyhnáni z údolí řeky St Croix. Za zmínku stojí, že tuto oblast dodnes obývá mnoho Dakotů a Odžibvejů, neboť je považována zejména za součást dakotské domoviny.
Obchod s kožešinami
Prvními Evropany, kteří do oblasti dorazili, byl Sieur du Lhut a jeho muži na podzim a v zimě 1679-1680. Následujících osmdesát let byla oblast převážně pod francouzským vlivem. Obchod s kožešinami se rozvíjel po celou první polovinu osmnáctého století. Jedním z hlavních produktů byly bobří kožešiny. Francouzskému obchodu v horní části údolí dominovali Odžibvejové. Ti byli navázáni na obchodníky z Horního jezera. V dolním údolí pomáhali Dakotové obchodovat s obchodníky sídlícími v St. Louis. Po skončení francouzsko-indiánské války v roce 1763 vstoupili do oblasti britští obchodníci. Jejich počet a vliv rostl s pomocí mocné Severozápadní společnosti.
Protokolování
Smlouva z roku 1837 uzavřená s Odžibveji dala vládě Spojených států amerických rozsáhlé území v dnešním severním středním Wisconsinu a východní části Minnesoty. Tím se tato oblast otevřela těžbě dřeva. Řeka byla důležitá pro splavování kmenů po proudu k pilám, které je zpracovávaly. Ve 40. letech 19. století se důležité pily nacházely v St Croix Falls a Marine na řece St Croix. V padesátých letech 19. století se hlavním cílem těžby dřeva stala Stillwater. V této době počet obyvatel Stillwateru rychle rostl. Byly otevřeny nové pily a město zaznamenalo příliv kapitálu, především od dřevařských společností se sídlem v St. V roce 1856 byla zahájena výstavba boomu dvě míle severně od Stillwateru. Sloužilo k zadržování a třídění klád plavených po proudu. Vývěr byl v provozu více než padesát let. V současné době je St. Croix Boom Site odpočívadlem a národní historickou památkou podél státní silnice 95 v Minnesotě.
V horním údolí řeky St. Croix se rozkládaly rozsáhlé lesy bílých borovic. Ty poskytovaly lesní produkty, díky nimž byla postavena města podél jezera St. Croix, Minneapolis a St. Paul. Řeka St. Croix spolu s lesy v údolích Red Cedar, Chippewa a Rum poskytovala zásoby pro stavbu měst Winona v Minnesotě, Davenport v Iowě, Rock Island v Illinois a St. Louis.
Dřevařský průmysl se rozvíjel i v druhé polovině devatenáctého století a větší svozy kmenů na jaře způsobovaly nebezpečí pro plavbu na řece nad Stillwater. V úzkých úsecích řeky St. Croix poblíž vodopádů St. Croix Falls docházelo k častému uvíznutí klád v zácpách. V roce 1883 byla zácpa tak silná, že trvalo téměř dva měsíce, než byl tok klád obnoven. Na vrcholu těžby dřeva v údolí řeky St. Croix v roce 1890 se vytěžilo 450 000 000 deskových stop (1 100 000 m 3) řeziva a kulatiny. Dřevařský průmysl pokračoval až do posledního velkého odvozu dřeva v roce 1912, který znamenal konec bohatých lesů bílých borovic v oblasti.
Právě na břehu řeky St.Croix, ve městě Stillwater, byl v roce 1848 poprvé navržen stát Minnesota.
