Mello se narodil 18. října 1960 v New Havenu ve státě Connecticut. Byl třetím dítětem Jamese a Sally Mellových. Jeho otec James Mello byl paleontolog a matka Sally Mello byla umělkyně. Rodiče jeho otce se do USA přestěhovali z portugalských Azorských ostrovů. Jeho rodiče se seznámili na Brownově univerzitě a byli prvními dětmi v rodině, které studovaly na vysoké škole. James Mello získal v roce 1962 doktorát z paleontologie na Yaleově univerzitě. Rodina Mellových se přestěhovala do Falls Church v severní Virginii, aby James mohl nastoupit do zaměstnání v United States Geological Survey (USGS) ve Washingtonu.
Po krátkém pobytu ve Falls Church se rodina přestěhovala do Fairfaxu ve Virginii, kde James Mello začal pracovat jako asistent ředitele ve Smithsonově přírodovědném muzeu. K jeho nejšťastnějším vzpomínkám z raného dětství patřily dovolené s celou rodinou v Coloradu, Wyomingu a častěji v Blue Ridge Mountains ve Virginii.
Rodina Melloových ráda vedla dlouhé rozhovory u stolu, což bylo pro mladého Craiga Mello velmi důležité. Naučil se argumentovat, naslouchat a přijmout, když se v něčem mýlil. Prvních několik let základní školy bylo pro Mella obtížných. Bylo mu pět let, když nastoupil do první třídy místní soukromé školy. Byl příliš malý na to, aby nastoupil do první třídy ve státním systému. Neví, jestli se učil pomalu, nebo ho to prostě nebavilo, ale ve škole se mu až do sedmé třídy nedařilo. Ve druhé třídě Mello jen předstíral, že umí číst, a styděl se za to, že na něj učitel mluví. Víc než čas strávený ve třídě ho bavily hry venku, v lese a u potoka. V té době byli jeho starší sourozenci skvělými žáky, takže učitelé chtěli, aby se mu dařilo. Během těchto prvních let Mello nepochyboval o tom, že až vyroste, bude vědcem.
Vzdělávání
Po maturitě nastoupil Mello na Brownovu univerzitu, kde studoval biochemii a molekulární biologii. Po ukončení studia na Brownově univerzitě odešel Mello studovat do Boulderu v Coloradu a poté na Harvardovu univerzitu. V roce 1990 získal na Harvardu doktorát.