Ronaldo zahájil svou profesionální kariéru v klubu Sporting CP. Dne 7. října 2002 odehrál Ronaldo svůj první zápas v portugalské Primeira Lize proti Moreirense. Vstřelil dva góly a Sporting vyhrál 3:0. V srpnu 2003 na sebe Ronaldo upozornil manažera Manchesteru United AlexeFergusona, když Sporting porazil United 3:1 v prvním zápase, který se kdy hrál na Estádio José Alvalade v Lisabonu. Jeho výkon zapůsobil na hráče United, kteří Fergusonovi řekli, aby ho podepsal.
Manchester United
12. srpna 2003 přišel Ronaldo do Manchesteru United ze Sportingu CP za 12,24 milionu liber. Stal se prvním portugalským hráčem Manchesteru United. Chtěl nosit číslo 28, které nosil ve Sportingu, ale nakonec dostal číslo 7. Toto číslo před ním nosili George Best, Eric Cantona a David Beckham.
Svůj první zápas za klub odehrál 16. srpna 2003 při výhře 4:0 nad Boltonem Wanderers.
V sezóně 2007/08 se stal jediným hráčem za posledních 25 let, který ve stejné sezóně získal ocenění "Nejlepší hráč světa FIFA" i "Nejlepší mladý hráč roku". V této sezóně nastřílel celkem 42 gólů a získal evropskou Zlatou kopačku, ocenění, které se uděluje nejlepšímu střelci každé evropské národní ligy.
Ronaldo vstřelil svůj první a jediný hattrick za Manchester United při vítězství 6:0 nad Newcastlem United 12. ledna 2008. Ve finále Ligy mistrů proti Chelsea v roce 2008 se trefil hlavou, když zápas skončil 1:1 po prodloužení. Přestože penaltu promarnil, Manchester United zvítězil a Ronaldo vyhrál svou první Ligu mistrů.
V roce 2009 získal první cenu FIFA Puskas Award, což znamená, že vstřelil nejlepší gól daného roku. Jednalo se o gól ze 40 metrů do levého horního rohu v utkání s FC Porto 15. dubna 2009 ve čtvrtfinále Ligy mistrů. Tento gól byl jediným gólem zápasu.
Real Madrid
Ronaldo přišel do Realu Madrid 1. července 2009 za 94 milionů eur, což byl v té době světový přestupový rekord. Ve své první sezóně nosil číslo 9, protože sedmičku dostal Raúl González. Na nošení čísla 7 si Ronaldo musel počkat až do odchodu Raula z klubu v létě 2010. Svůj debut si odbyl 29. srpna 2009 v zápase La Ligy proti Deportivu de La Coruña. Vstřelil gól a Real Madrid vyhrál 3:2.
Ronaldo získal svůj první Zlatý míč v roce 2013. V sezóně 2014-15 si Ronaldo vytvořil nový osobní rekord, když ve všech soutěžích vstřelil 61 gólů. Tento úspěch mu pomohl získat druhý Zlatý míč. Stal se nejlepším střelcem klubu všech dob, když 12. září 2015 vstřelil 5 gólů do sítě RCD Espanyol při venkovní výhře 6:0. Tím se jeho celkový počet gólů zvýšil na 230 ve 203 zápasech. Předchozím rekordmanem byl Raul.
18. dubna 2017 se stal prvním hráčem, který dosáhl 100 gólů v Lize mistrů UEFA, když vstřelil hattrick při výhře 4:2 v prodloužení proti Bayernu Mnichov. Ronaldo 3. dubna 2018 v zápase Ligy mistrů UEFA proti Juventusu vstřelil úžasný gól kopem z kola. Po vstřelení gólu se dočkal od fanoušků Juventusu potlesku ve stoje neboli ovace. Real Madrid pokračoval ve finále proti F.C. Liverpool a stal se mistrem, což znamenalo, že to byla Ronaldova pátá Liga mistrů.
Juventus
10. července 2018 přestoupil do italského Juventusu a podepsal čtyřletou smlouvu v hodnotě 112 milionů eur. Tento přestup byl nejvyšší částkou zaplacenou za hráče staršího 30 let. Lidé jej označovali za "obchod století".
Své první góly za klub vstřelil 16. září proti Sassuolu. Juventus doma vyhrál 2:1. O tři dny později, 19. září, byl kontroverzně vyloučen proti Valencii C.F. za "násilné chování". Při obdržení červené karty plakal a tvrdil, že "nic neudělal".
