Město bylo pojmenováno podle indiánského slova pro řeku Kaskaskia. Na místě Kaskaskia se po tisíce let nacházela indiánská vesnice. V roce 1703 zde založili francouzští jezuitští misionáři misii. Chtěli změnit náboženství Illinů (původních Američanů) na katolické. První kamenný kostel byl postaven v roce 1714. Francouzi měli ve vesnici také obchodní stanici s kožešinami. Francouzští osadníci přišli hospodařit a těžit olovo na missourské straně řeky. V roce 1718 se Kaskaskia stala hlavním městem Horní Louisiany a byla zde postavena pevnost Fort de Chartres. Kaskaskia byla od počátku francouzsko-indiánskou osadou, v níž žilo několik Francouzů a mnoho Illinoisů a dalších původních obyvatel Ameriky. V roce 1707 zde žilo asi 2 200 obyvatel. Většinu tvořili Illinoisové, kteří žili poněkud stranou od Evropanů. Z Francouzů, indiánů a jejich míšenců v Kaskaskii pocházeli voyageurs a coureurs des bois. Ti zkoumali a lovili v kraji na řece Missouri. Francouzi chtěli obchodovat se všemi prérijními kmeny a se španělskou kolonií v Novém Mexiku. Tato myšlenka Španěly vyděsila. Objevitel Claude Charles Du Tisne navázal v roce 1719 obchodní styky s indiány z planin.
V roce 1741 poslal král Ludvík XV. do Kaskaskie zvon pro její kostel. Za francouzské nadvlády byla Kaskaskia a další zemědělské osady v Illinois Country důležité pro zásobování Dolní Louisiany, zejména New Orleans, pšenicí a kukuřicí. Farmáři v průběhu let posílali na jih tuny mouky. Tyto základní plodiny nemohly v louisianském podnebí růst.
V roce 1733 postavili Francouzi pevnost Kaskaskia. Britové pevnost zničili v roce 1763 během francouzsko-indiánské války. Po válce se Francie vzdala území na východ od řeky. Mnoho francouzsky mluvících obyvatel z Kaskaskie a dalších koloniálních měst se přestěhovalo na západ od Mississippi do osad Ste. Genevieve, St. Louis a dalších oblastí v horní Louisianě, které ovládali Španělé.
4. července 1778, během americké revoluce, město dobyl George Rogers Clark se svými 200 muži včetně kapitána Leonarda Helma. Byla to jedna z nejzápadnějších bitev revoluce. Farnost na oslavu rozezněla kostelní zvon, kterému se od té doby říká "zvon svobody". Zvon je umístěn v cihlové budově poblíž kostela Neposkvrněného početí. Cihlový kostel byl postaven v roce 1843 v hranatém francouzském stylu.
Od roku 1809 až do roku 1818, kdy se Illinois stalo státem, byla Kaskaskia hlavním městem teritoria Illinois. Zaskaskia byla hlavním městem státu až do roku 1819. Před přesunem hlavního města v roce 1819 do Vandalie zde žilo na vrcholu asi 7 000 obyvatel. Přestože zavedení parníků na řece Mississippi pomohlo v 19. století ekonomice říčních měst, jejich používání mělo také ničivé dopady na životní prostředí. Úbytek stromů (odlesňování) podél břehů řeky byl způsoben tím, že posádky parníků kácely stromy, aby mohly krmit ohně ve strojovnách. Říční břehy se stávaly nestabilními a zřítily se do vody.
Zpočátku mělo město dobré místo v místě, kde se spojovaly řeky Kaskaskia a Mississippi. Od St. Louis až k soutoku s řekou Ohio se však Mississippi rozšířila a stala se mělčí a docházelo k větším záplavám. Velká část Kaskaskie a dalších francouzských koloniálních měst zanikla v důsledku záplav a eroze. Po velké povodni v roce 1844 byla Kaskaskia přestavěna směrem na jih. Z původního místa se stal ostrov obklopený řekou Mississippi. Povodeň v roce 1881 zničila původní město a Mississippi se posunula do koryta řeky Kaskaskia a procházela východně místo západně od města. Části města byly znovu postaveny v nové oblasti.
Jak Mississippi pokračovala v toku svým novým korytem, usazovala se na ní zemina, takže se vesnice fyzicky přimkla k západnímu břehu řeky, který se nachází ve státě Missouri. Nyní je zátoka, staré koryto řeky, pravidelně zaplavována. Je přes něj postaven most, po kterém se uskutečňuje doprava. V roce 1893 obyvatelé města přestěhovali a přestavěli kostel Neposkvrněného početí na ostrově Kaskaskia.
V roce 1950 žilo v Kaskaskii pouze 112 lidí. Do roku 1970 počet obyvatel klesl na 79 a v roce 1980 se dále snižoval na 33. Při velké povodni v roce 1993 bylo město zaplaveno devíti metry vody, která dosáhla až na střechy budov. V roce 2000 byla Kaskaskia s pouhými devíti obyvateli téměř městem duchů a nejméně lidnatou registrovanou obcí ve státě Illinois.
