30 týmů MLB je rozděleno do dvou lig: Americkou a Národní. Každá liga se dělí na tři divize: Východní, Centrální a Západní. Od sezóny 2013 má každá divize pět týmů. Poslední změna proběhla po sezóně 2012, kdy se Houston Astros přesunuli z NL Central do AL West.
Každý tým v Major League Baseball má naplánovanou sezónu o 162 zápasech. Sezóna začíná v dubnu (někdy koncem března) a končí v říjnu. Týmy hrají nejčastěji s ostatními týmy ve své divizi a jen velmi málo (maximálně šest) zápasů hrají s týmy z druhé ligy. Týmy spolu obvykle hrají v sériích po třech nebo čtyřech zápasech. Pokud je některý zápas zrušen kvůli špatnému počasí, může se odehrát později, někdy jako součást dvojzápasu (dva zápasy v jeden den). Někdy se tyto zápasy znovu nekonají, pokud by to nemělo vliv na umístění některého z týmů v tabulce (seznam týmů seřazených podle počtu výher a proher).
Nejvýše umístěné týmy po základní části vstupují do play-off. Týmy, které mají na konci sezóny stejný počet bodů, mohou hrát další zápas, aby se rozhodlo, který tým (týmy) vstoupí do play-off. Zápasy play-off určí vítěze každé z obou lig.
V červenci jsou tři dny, kdy týmy nehrají běžné zápasy, a skupina nejlepších hráčů hraje "Major League Baseball All-Star Game". Toto období se nazývá "All-Star Break" a je považováno za okamžik, kdy končí polovina sezóny. Některé zápasy na začátku základní části sezóny se hrály i v jiných zemích, například v Japonsku.
Mezi zápasy hranými v Americké lize a v Národní lize je jeden rozdíl. Týmy Americké ligy hrají s "určeným pálkařem", hráčem, který pálí místo nadhazovače a nehraje v poli. V Národní lize musí nadhazovač pálit spolu s ostatními hráči. V zápasech, které hrají týmy z obou lig, se používá pravidlo, podle kterého obvykle hraje domácí tým.
Playoffs
Na konci každé sezóny hraje deset týmů play-off. Pět týmů z AL a pět týmů z NL se účastní play-off. Do play-off postupuje tým ze západní, centrální nebo východní divize z každé ligy s nejvyšším počtem vítězství (říká se, že tým s nejlepším výsledkem ve své divizi "vyhrál svou divizi"). Další dva nejlepší týmy v AL a další dva nejlepší týmy v NL se také dostanou do play-off. Těmto týmům se říká "divoká karta". První kolo play-off se nazývá zápas o divokou kartu. Dva týmy s divokou kartou z každé ligy hrají proti sobě v play-off na jeden zápas. Vítěz každého zápasu postupuje do divizní série. Tým s nejlepším výsledkem v každé lize hraje s vítězem zápasu o divokou kartu své ligy. Vítěz divize s druhým nejlepším výsledkem hraje proti vítězi divize s třetím nejlepším výsledkem.
V divizní sérii hrají týmy systémem "nejlepší z pěti". Jakmile jeden tým porazí druhý třikrát, postupuje vítězný tým do dalšího kola play-off. Týmy, které prohrají, z play-off vypadávají. Týmy AL, které zvítězí, hrají v AL Championship Series. Týmy NL, které vyhrají, hrají v NL Championship Series. Série mistrovství se hraje systémem "nejlepší ze 7 zápasů". Jakmile jeden tým porazí druhý čtyřikrát, postupuje vítězný tým do dalšího kola play-off. Po skončení série Championship Series zbývají pouze dva týmy.
Světová série
Tyto dva týmy spolu hrají ve Světové sérii, která se rovněž hraje na "nejlepší ze sedmi zápasů". Vítěz Světové série se stává mistrem ligy.