Dětství
Henry Clay se narodil 12. dubna 1777 na Clayově farmě v Hanover County ve Virginii v půldruhého patra velkém rámovém domě. Na tehdejší dobu to byl nadprůměrný dům pro běžné virginské plantážníky. V době své smrti vlastnil Clayův otec více než 22 otroků, což ho řadilo do třídy plantážníků ve Virginii (muži, kteří vlastnili 20 a více otroků). Aby přežil chladné zimní měsíce, jedl také hojně zelí.
Henry byl sedmým z devíti dětí reverenda Johna Claye a Elizabeth Hudson Clayové. Jeho otec, baptistický pastor přezdívaný "Sir John", zemřel čtyři roky po jeho narození v roce 1781. Otec zanechal Henrymu a jeho bratrům po dvou otrocích a své ženě 18 otroků a 464 akrů (188 ha) půdy. Henry Clay byl druhým bratrancem Cassiuse Marcella Claye, který se stal abolicionistou v Kentucky.
Vdova Elizabeth Clayová se provdala za kapitána Henryho Watkinse, který jí byl milujícím otčímem. Henry Watkins pak rodinu přestěhoval do Richmondu ve Virginii. Elizabeth měla s Watkinsem dalších sedm dětí, celkem jich měla šestnáct.
Vzdělávání
Jeho nevlastní otec zajistil Clayovi práci v kanceláři virginského soudního dvora, kde prokázal své právnické schopnosti. Tam se spřátelil s Georgem Wythem. Wythe si Claye vybral jako svého tajemníka. Poté, co byl Clay čtyři roky zaměstnán na Wytheově fakultě, se kancléř aktivně zajímal o Clayovu budoucnost; zprostředkoval mu místo u virginského generálního prokurátora Roberta Brookea. Clay nezískal žádné formální právnické vzdělání, ale jak bylo v té době zvykem, "četl právo" tím, že pracoval a studoval u Wythea, kancléře Virginského svazu (mimo jiné také mentora Thomase Jeffersona a Johna Marshalla) a Brookea. Clay byl přijat k výkonu právnické praxe v roce 1797.
Manželství a rodina
Po zahájení právnické kariéry se Clay 11. dubna 1799 oženil s Lucretií Hartovou v domě Hartových v Lexingtonu v Kentucky. Byla sestrou kapitána Nathaniela G. S. Harta, který zahynul při masakru na řece Raisin ve válce v roce 1812.
Clay měl se svou ženou jedenáct dětí (šest dcer a pět synů): Henriettu (1800-1801), Theodora (1802-1870), Thomase (1803-1871), Susan (1805-1825), Anne (1807-1835), Lucretii (1809-1823), Henryho ml. (1811-1847), Eliza (1813-1825), Laura (1815-1817), James Brown (1817-1864) a John (1821-1887).
Sedm Clayových dětí zemřelo dříve než on a jeho žena. Do roku 1835 zemřelo všech šest dcer na mnoho chorob, dvě jako velmi malé, dvě jako děti a další dvě jako mladé ženy: na černý kašel, žlutou zimnici a komplikace při porodu. Henry Clay mladší byl zabit v bitvě u Buena Visty během mexicko-americké války.
Lucretia Hart Clayová zemřela v roce 1864 ve věku 83 let. Je pohřbena se svým manželem na lexingtonském hřbitově. Henry a Lucretia Clayovi byli praprarodiči sufražetky Madeline McDowell Breckinridgeové, členky rodiny Johna C. Breckinridge, který byl viceprezidentem Spojených států v době prezidentství Jamese Buchanana.
