Původ
Missourskou synodu založilo několik společenství německých luteránů ve Spojených státech. F. C. D. Wyneken vykonával misijní práci v Indianě, Ohiu a Michiganu. Martin Stephan založil společenství luteránů v okrese Perry ve státě Missouri a v St. Wilhelm Löhe vyslal misionáře do Michiganu a Ohia.
Saské přistěhovalectví
V Saském království v 19. století se luteránský pastor Martin Stephan a mnozí jeho stoupenci domnívali, že jejich církev bude nucena se sloučit s církví reformovanou. Z tohoto důvodu Stephan a dalších 600 až 700 saských luteránů opustilo v listopadu 1838 Německo a přestěhovalo se do Spojených států. Měli pět lodí.
Jejich lodě dorazily mezi 31. prosincem 1838 a 20. lednem 1839 do New Orleans. Jedna loď se ztratila na moři. Poté se usadili v okrese Perry v Missouri. Zpočátku byl Stephan biskupem. Později ostatní členové řekli, že Stephan je zkažený a smilní, a tak byl vyhozen. Novým vedoucím se tak stal C. F. W. Walther.
Misionáři z Löhe
V roce 1842 začal německý pastor Wilhelm Löhe vysílat do Ameriky misionáře. Založili sbory v Ohiu, Michiganu a Indianě.
Založení a první roky
V letech 1844 a 1845 začaly tři výše uvedené skupiny (Sasové, Löheho misionáři a Wyneken) jednat o založení synody. Dne 26. dubna 1847 se v Chicagu ve státě Illinois sešlo dvanáct pastorů a oficiálně založili Německou evangelicko-luterskou synodu Missouri, Ohia a dalších států. Prvním prezidentem se stal Walther.
Synoda byla konzervativní. Löhe ji opustil, protože nesouhlasil s některými jejími doktrínami.
Synodní konference
V letech 1857 a 1872 vstoupila LCMS do společenství s pěti dalšími konzervativními luteránskými synodami. Tyto skupiny vytvořily Evangelicko-luterskou synodální konferenci Severní Ameriky.
Přechod do angličtiny
Třicet let po svém vzniku se Missourská synoda zaměřovala na německy mluvící luterány. V roce 1872 založili členové Missourského synodu spolu s dalšími třemi synody "Anglickou evangelicko-luterskou konferenci Missouri". Tato skupina se zaměřila na anglicky mluvící. V roce 1888 se stala samostatnou synodou a v roce 1911 se sloučila s LCMS.
Angličtina se v LCMS rozšířila v prvních dvou desetiletích 20. století. Některé církve upustily od všech německých bohoslužeb.
Po druhé světové válce
V roce 1947 synod zkrátil svůj název na "The Lutheran Church-Missouri Synod". V roce 1964 se s LCMS spojila Národní evangelická luterská církev, historicky finsko-americká luterská církev. V roce 1971 se s LCMS sloučil Synod evangelických luterských církví, historicky slovensko-americká církev.
Synodní konference se rozpadla v roce 1963. O šest let později vytvořila LCMS spolu s několika dalšími luteránskými synodami Luterskou radu ve Spojených státech amerických (LCUSA). Ty byly umírněné a liberální. Poté začala být LCMS opět konzervativnější.
Někteří liberálnější profesoři a studenti opustili seminář Concordia a založili Seminex. V roce 1976 opustilo synod asi 250 liberálnějších sborů. Poté LCMS opustila LCUSA.