Blair se podílel na založení Republikánské strany a podporoval prvního kandidáta této strany Abrahama Lincolna. Ačkoli měl Blair otroky, po mexické válce se vyslovil pro to, aby se otroctví nerozšiřovalo tam, kde je povoleno. V roce 1848 aktivně podporoval Martina Van Burena, kandidáta Strany svobodné půdy na prezidenta. Později podporoval Franklina Pierce, ale poté se podílel na organizaci nové Republikánské strany, která na sjezdu v Pittsburghu v Pensylvánii v únoru 1856 podpořila reformy proti otroctví.
Abraham Lincoln
Blair chtěl za prezidenta Johna C. Frémonta a podpořil ho na sjezdu v červnu 1856. Na sjezdu v roce 1860 podpořil nominaci Edwarda Batese na prezidenta. Když bylo jasné, že Bates nebude nominován, Blair poté podpořil nominaci Abrahama Lincolna. Blair pomáhal mnoha demokratickým politikům hlasovat pro uzákonění otroctví, které se stalo 13. dodatkem.
Blair požádal prezidenta Lincolna, aby po pádu Savannah v Georgii odjel do hlavního města Konfederace Richmondu ve Virginii a promluvil si s prezidentem Jeffersonem Davisem, kterého znal. Zorganizoval mírovou konferenci, která se však nezdařila.
V roce 1862 Blair řekl svým otrokům, že mohou "odejít, kdy se jim zachce". Řekl, že "všichni kromě jednoho tuto výsadu odmítli" a rozhodli se zůstat jako služebníci.