Alzheimerova choroba

Spleti a nánosy

V mozku lidí s Alzheimerovou chorobou se vyskytují dva hlavní znaky: neurobrilární klubka (zkráceně "klubka"), která jsou tvořena bílkovinou zvanou tau, a senilní plaky (které jsou tvořeny převážně jinou bílkovinou zvanou beta-amyloid, někdy se jim také říká beta-amyloidové svazky nebo zkráceně "svazky"). Proteiny tau, které tvoří spleti, dříve držely pohromadě strukturu uvnitř neuronů zvanou mikrotubulus, která je důležitou součástí neuronu; tvoří součást cytoskeletu (buněčné kostry), který udržuje tvar buňky, a mikrotubuly hrají roli v buněčné komunikaci.

Splétání i plaky mohou být způsobeny jinými chorobami, například virem Herpes simplex typu 1, který je zkoumán jako možná příčina nebo přispěvatel k rozvoji Alzheimerovy choroby. Není jisté, zda jsou spleti a plaky součástí příčiny Alzheimerovy choroby, nebo zda jsou jejím důsledkem.

Mikrotubuly

Mikrotubuly jsou tvořeny bílkovinou zvanou tubulin. Tubulin je polymerizován, což znamená, že molekuly vytvářejí stále stejné tvary, které jsou spojeny do skupin, a tyto skupiny jsou navzájem propojeny. Mohou tvořit dlouhé řetězce nebo jiné tvary; v tomto případě polymerizovaný tubulin tvoří mikrotubuly. Mikrotubuly jsou tuhé trubičky podobné mikroskopickým brčkům, které jsou uvnitř duté. Mikrotubuly pomáhají udržovat tvar neuronu a podílejí se na průchodu signálů neuronem.

Tau

Tau je protein, který se nachází především v neuronech centrálního nervového systému. Pomáhají držet pohromadě mikrotubuly v neuronech. a když dojde ke změnám ve způsobu, jakým mají tau proteiny fungovat, mikrotubuly se rozpadnou. Proteiny tau, které již nedrží mikrotubuly pohromadě, vytvářejí vlákna zvaná fibrily, která se pak shlukují uvnitř neuronu a vytvářejí takzvané neurofibrilární spleti . Tyto shluky, známé také jako "tau spletence", jsou to jediné, co po odumření neuronu zůstane.

Braak Staging neurofibrilárních změn souvisejících s Alzheimerovou chorobou. V současné době se používá pouze pro výzkumné účely
Fáze	Neurofibrilární spleti v:	Příznaky
I/IITransentorinální stadium	Transentorhinální oblast a entorhinální oblast	Žádné příznaky
III/IVLimbické stadium	Hipokampální formace a části limbického systému a amygdaly	Začátek Alzheimerovy chorobyKognitivní poruchy: problémy s pamětí, prostorové poznávání
V/VIIsokortikální stadium	V celé mozkové kůře	Demence: plně rozvinutá Alzheimerova choroba

Beta-amyloid

Beta-amyloidové (Aβ) plaky (nazývané také "amyloid beta") začínají proteinem zvaným amyloidový prekurzor (APP). APP je jedním z proteinů, které tvoří buněčnou membránu nebo vnější obal, který chrání buňku. V tomto případě se jedná o neuron.. Protože se APP tvoří uvnitř buňky, vyčnívá skrz buněčnou membránu ven.

V různých částech buňky, včetně vnější části buněčné membrány, chemické látky zvané enzymy rozřezávají APP na malé kousky. Tyto enzymy, které provádějí stříhání, jsou alfa-sekretáza, beta-sekretáza a gama-sekretáza. V závislosti na tom, který enzym stříhá a které části APP se stříhají, může dojít ke dvěma různým událostem. Jedna je užitečná a druhá způsobuje tvorbu beta-amyloidových plaků.

Plaky vznikají tak, že beta-sekretáza odřízne molekulu APP na jednom konci peptidu beta-amyloidu a uvolní z buňky sAPPβ. Gama-sekretáza pak odřízne kousky APP, které zbyly a stále trčí z membrány neuronu, na druhém konci beta-amyloidního peptidu. Po tomto odstřižení se peptid beta-amyloidu uvolní do prostoru mimo neuron a začne se lepit na další peptidy beta-amyloidu. Tyto kousky se slepí dohromady a vytvoří oligomery. V prostoru mezi neurony se nyní vznášejí různé oligomery různých velikostí, které mohou být zodpovědné za reakci s receptory na sousedních buňkách a synapsích, což ovlivňuje jejich schopnost fungovat.

Některé z těchto oligomerů jsou z mozku odstraňovány. Ty, které se neodstraní, se shlukují s dalšími kusy beta-amyloidu. Jak se další kusy shlukují, oligomery se zvětšují a další velikost se nazývá protofibrily a další velikost se nazývá fibrily. Po nějaké době se tyto fibrily shlukují s dalšími bílkovinnými molekulami, neurony a ne-nervovými buňkami plovoucími v prostoru mezi buňkami a vytvářejí tzv. plaky.

Cerebrální amyloidní angiopatie (CAA)

Depozita beta-amyloidu se tvoří také ve stěnách (v tunica media, střední vrstvě, a tunica adventitia nebo tunica externa, vnější vrstvě) malých a středně velkých tepen (a někdy i žil) v mozkové kůře a v leptomeningách (leptomeningy jsou dvě vnitřní vrstvy - pia mater a arachnoid - mening, ochranné třívrstvé membrány pokrývající mozek).

CAA se vyskytuje u 30 % osob starších 60 let, které netrpí žádnou demencí, ale vyskytuje se u 90-96 % osob s Alzheimerovou chorobou a v jedné třetině až dvou třetinách těchto případů je závažná.

Etapy

První oblastí mozku postiženou Alzheimerovou chorobou je "transentorhinální oblast", která je součástí mediálního spánkového laloku nacházejícího se hluboko v mozku. Neurony začínají odumírat nejprve v této oblasti. Poté se šíří do přilehlé entorhinální kůry (EC), která funguje jako centrální uzel pro rozsáhlou síť, která zpracovává signály pro paměť a pohyb (jako hlavní nádraží s vlakovými kolejemi vedoucími do různých oblastí).

EK je hlavní oblastí pro komunikaci mezi hipokampem a neokortexem, což je vnější část mozku, která je zodpovědná za vyšší funkce, jako je například vnímání informací z pěti smyslů (čich, zrak, chuť, hmat a sluch; např. vidění obličeje a rozpoznání člověka), generování motorických příkazů (např. pohyb rukou nebo nohou, chůze, běh), prostorové uvažování, vědomé myšlení a jazyk.

Nemoc se pak šíří do hipokampu, který je součástí limbického systému. Hipokampus je část mozku, která se podílí na vytváření nových vzpomínek, jejich organizaci a ukládání pro pozdější vyvolání. Je to také místo, kde se ke konkrétním vzpomínkám vážou emoce a smysly, jako je čich a zvuk. Příklad 1.: Vzpomínka vás může potěšit nebo rozesmutnit. Příklad 2.: Vůně může vyvolat určitou vzpomínku.

Hipokampus pak posílá vzpomínky do různých částí mozkové hemisféry, kde se ukládají do dlouhodobého úložiště, a v případě potřeby je pomáhá vyvolat. Příklad: Dospělý se snaží vzpomenout na jméno spolužáka ze školky.

Kromě paměti se hipokampus podílí také na emočních reakcích, navigaci (pohybu) a prostorové orientaci (orientace v prostoru): Víte, jak se orientovat v ložnici i při zhasnutém světle).

Hipokampus, který má tvar podkovy, má ve skutečnosti dvě části, jednu v levé a druhou v pravé části mozku.

Alzheimerova choroba nejprve postihuje transentorhinální oblast, úzkou oblast mediálního spánkového laloku, a poté se šíří do vedlejší oblasti spánkového laloku, do entorhinální oblasti (neboli entorhinální kůry).

Diagnóza

Předklinické testy

Díky současnému výzkumu využívajícímu pokroky v neurozobrazování, jako je FDG-PET a PIB-PET skenování, a vyšetření mozkomíšního moku (CSF) je nyní možné odhalit počáteční procesy Alzheimerovy choroby, které se objevují ještě před začátkem příznaků. Výzkum naznačuje, že u klinicky normálních starších lidí (bez jakýchkoli příznaků) jsou biomarkery prokazatelné pro hromadění amyloidu beta (Aβ) v mozku. Tento amyloid beta (Aβ) je spojen se změnami ve struktuře mozku a jeho fungování, které jsou podobné tomu, co je pozorováno u lidí s mírnou kognitivní poruchou (MCI) - která může vést k Alzheimerově chorobě - a u lidí s Alzheimerovou chorobou.

Tyto drobné preklinické změny (bez příznaků) v mozku se mohou objevit mnoho let až několik desetiletí předtím, než je u člověka diagnostikována Alzheimerova choroba. Ve stádiu, kdy dochází k určité ztrátě paměti nebo mírné kognitivní poruše. Tyto změny vystavují člověka riziku rozvoje klinických příznaků plnohodnotné Alzheimerovy choroby, ale ne každý, u koho se tyto změny projeví, onemocní touto chorobou. Přestože na Alzheimerovu chorobu neexistuje lék, vyvíjejí se nové léčebné postupy, které by lépe fungovaly již v prvních stadiích nemoci.

V současné době se stále zkoumá, co přesně tvoří preklinickou fázi Alzheimerovy choroby, například proč se u některých lidí Alzheimerova choroba rozvine a u jiných ne. Termín preklinická fáze se tedy používá pouze pro výzkum. V různých zemích probíhá celosvětový výzkum v této oblasti pod názvem World Wide Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (WW-ADNI), což je zastřešující organizace pro neurozobrazovací studie prováděné prostřednictvím severoamerické ADNI, evropské ADNI (E-ADNI), japonské ADNI, australské ADNI (AIBL), tchajwanské ADNI, korejské ADNI, čínské ADNI a argentinské ADNI.

Počáteční fáze

"Chybná diagnóza v počátečních stadiích Alzheimerovy choroby představuje závažný problém, protože existuje více než 100 onemocnění, která mohou tuto chorobu napodobovat. U lidí s mírnými potížemi s pamětí je naše přesnost sotva lepší než náhoda," tvrdí výzkumník studie P. Murali Doraiswamy, MBBS, profesor psychiatrie a medicíny na Duke Medicine, "Vzhledem k tomu, že definitivním zlatým standardem pro diagnostiku Alzheimerovy choroby je pitva, potřebujeme lepší způsob, jak nahlédnout do mozku."

Tento PiB-PET sken ukazuje velké množství amyloidu beta (Aβ) v mozku člověka s Alzheimerovou chorobou. Pib je zkratka pro Pittsburghskou sloučeninu B (PiB), což je druh barviva, které se člověku před vyšetřením vstříkne. Amyloid beta absorbuje PiB; když se provede PET skenování, oblasti, kde je Pib, fluoreskují (svítí) PiB-PET skenování se nyní používá ve výzkumu k detekci amyloidu beta (Aβ) v preklinické fázi (předtím, než se objeví jakékoli příznaky).

Historie

V roce 1901 byla 51letá Auguste Deterová umístěna do městského ústavu pro choromyslné a epileptiky (Städtischen Anstalt für Irre und Epileptische) ve Frankfurtu nad Mohanem, kterému se přezdívalo "zámek choromyslných". Byla vdaná a žila normálním životem až do doby osmi měsíců před svým angažmá, kdy začala mít psychické a neurologické problémy, například problémy s pamětí a řečí, paranoiu, byla dezorientovaná a měla halucinace.

Studoval ji lékař Alois Alzheimer (1864-1915). Alzheimer se o její případ začal zajímat kvůli jejímu věku; v té době sice byly známy následky senilní demence, ale obvykle se projevovaly až po šedesátce. Její případ byl také pozoruhodný rychlým nástupem demence, pouhých osm měsíců od prvních hlášených příznaků do jejího úmrtí.

Při jednom ze svých vyšetření paní Deterové ji požádal, aby provedla řadu jednoduchých písemných úkolů. Když nebyla schopna splnit zadání, například napsat své jméno, řekla: "Takříkajíc jsem se ztratila" ("Ich habe mich sozusagen selbst verloren").

Alzheimer opustil nemocnici ve Franfurktu v roce 1902 a začal spolupracovat s Emilem Kraepelinem na Psychiatrické univerzitní nemocnici v Heidelbergu-Bergheimu a v roce 1903 začal on i Kraepelin pracovat na Univerzitě Ludvíka Maxmiliána v Mnichově.

Když paní Deterová 8. dubna 1906 zemřela na sepsi, byl Alzheimer informován a její mozek byl poslán do Mnichova k prostudování. Při studiu vzorků jejího mozku pod mikroskopem si všiml neurofibriálních spletí a svazků tvořených beta-amyloidními plaky, což jsou dva hlavní znaky nemoci. Dne 3. listopadu 1906 Alzheimer prezentoval výsledky svých zjištění v případě Augusty na konferenci jihozápadoněmeckých psychiatrů v Tübingenu a v roce 1907 své poznatky v tomto případě publikoval.

V roce 1910 pojmenoval Emil Kraepelin toto onemocnění "Alzheimerova choroba". Alzheimerova choroba obvykle postihuje lidi ve věku 60-65 let, v případě paní Deterové, které bylo v době smrti 55 let, se jednalo o formu, která je dnes známá jako časná Alzheimerova choroba.

"Irrenschloss" (Zámek šílenců) Právě zde, v městském ústavu pro choromyslné a epileptiky v německém Frankfurtu nad Mohanem, byla Auguste Deterová ve svých 51 letech, pouhých osm měsíců po začátku příznaků, umístěna do ústavu. Byla první osobou, u níž byla diagnostikována takzvaná Alzheimerova choroba, v jejím případě časný typ.

Slavné případy

Alzheimerovou chorobou může onemocnět kdokoli, bohatí i chudí slavní i neslavní lidé. Mezi slavné lidi, kteří onemocněli Alzheimerovou chorobou, patří bývalý prezident Spojených států Ronald Reagan a irská spisovatelka Iris Murdochová, o nichž byly napsány vědecké články, které zkoumaly, jak se jejich kognitivní schopnosti v důsledku onemocnění zhoršily.

Mezi dalšími případy jsou například fotbalista ve výslužbě Ferenc Puskás, bývalí premiéři Harold Wilson (Spojené království) a Adolfo Suárez (Španělsko), herečka Rita Hayworthová, nositel Nobelovy ceny Raymond Davis mladší, herci Charlton Heston a Gene Wilder, spisovatel Terry Pratchett, politik a aktivista Sargent Shriver, bluesový hudebník B. B. King, režisér Jacques Rivette, indický politik George Fernandes a nositel Nobelovy ceny za fyziku za rok 2009 Charles K. Kao. V roce 2012 byla tato nemoc diagnostikována spisovateli Gabrielu Garcíovi Márquezovi, který získal Nobelovu cenu. V květnu 2017 zemřel na tuto nemoc bývalý finský prezident Mauno Koivisto. V srpnu 2017 zemřel na tuto nemoc country zpěvák Glen Campbell.

Ronald Reagan trpěl 10 let Alzheimerovou chorobou