Během dvou měsíců Simpson vyhrál pět závodů a v červenci 1959 dostal nabídku od dvou profesionálních týmů; rozhodl se připojit k týmu Rapha Geminiani, který již měl ve svém týmu britského cyklistu Briana Robinsona. Jeho prvním závodem jako profesionála byl malý etapový závod Tour de l'Ouest (Tour západu). Vyhrál dvě etapy a celkově skončil na 18. místě, což je pro nového profesionála, od něhož by se normálně očekávalo, že bude dělat domestika lídrovi týmu, velký úspěch.
V roce 1959 se zúčastnil mistrovství světa v Nizozemsku ve stíhacím závodě jednotlivců a profesionálním silničním závodě a v obou disciplínách skončil čtvrtý. Simpson odmítl pozvání na Tour de France 1959, protože se domníval, že není připraven. V roce 1960 jel Tour a skončil na 29. místě, ve 3. etapě byl třetí.
V roce 1960 se zúčastnil také svých prvních klasických závodů: v La Flèche Wallonne a Paříž-Roubaix se umístil v první desítce - v Paříži-Roubaix vedl asi 40 km, než mu došly síly a necelých 10 km před cílem byl předstižen a skončil devátý.
V dubnu 1961 však Simpson vyhrál svou první soutěž Classic. V náročném závodě Ronde van Vlaanderen zvítězil po sprintu dvou mužů v cíli. Toho roku skončil také pátý v "Závodě ke slunci" - etapovém závodě Paříž-Nice a devátý na mistrovství světa, ale Tour de France ve 3. etapě kvůli dřívějšímu zranění kolena opustil.
V roce 1962 se stal prvním Britem, který oblékl maillot jaune (dres lídra Tour de France), a nakonec skončil celkově šestý. To bylo nejvyšší konečné umístění Brita až do roku 1984, kdy byl Robert Millar čtvrtý). Simpson byl až do pádu třetí.
Na začátku sezony opět ukázal, jak moc si oblíbil náročné závody belgických klasik. Simpson skončil pátý v Ronde van Vlaanderen a šestý v Gent-Wevelgem.
Roky 1963 a 1965 byly pravděpodobně Simpsonovými nejlepšími roky pro klasické závody. V roce 1963, kdy jezdil za tým Peugeot BP, vyhrál vyčerpávající motoristický závod Bordeaux-Paříž, byl druhý v Paříži-Bruselu a Paříži-Tours, třetí v Ronde van Vlaanderen, osmý v Paříži-Roubaix a desátý v La Flèche Wallonne a Giro di Lombardia.
V roce 1965 se Simpson stal prvním Britem, který se stal profesionálním mistrem světa v silničním závodě.
V roce 1967 vyhrál na začátku sezony etapový závod Paříž-Nice (v různých dnech obsadil dvě druhá a jedno třetí místo) a závod Kolem Sardinie. Poprvé se také zúčastnil závodu Vuelta a España, kde získal dvě etapová vítězství a nakonec obsadil celkové 33. místo.