Poitier byl hluchý a neuměl zpívat ani tančit. To v té době dělali černošští herci, takže ho diváci neměli rádi. Velmi tvrdě pracoval na tom, aby zlepšil své herecké schopnosti a zbavil se bahamského přízvuku. Nakonec dostal hlavní roli ve hře na Broadwayi s názvem Lysistrata a sklidil výborné recenze. Na konci roku 1949 získal práci pro Darryla F. Zanucka ve filmu No Way Out (1950). Hrál lékaře, který léčí bílého fanatika. Po této práci brzy dostal další filmové role. Herecké zakázky, které dostával, byly lepší a zajímavější než role, které v té době hrála většina černošských herců.
V roce 1955 hrál člena nevychované středoškolské třídy ve filmu Džungle u tabule. To byla důležitá role v Poitierově kariéře.
Poitier byl prvním černošským hercem, který získal Oscara za nejlepší mužský herecký výkon (za film Polní lilie v roce 1963).
V roce 1959 hrál v první inscenaci hry A Raisin in the Sun na Broadwayi a později si zahrál i ve filmové verzi z roku 1961. Hrál také ve filmech The Bedford Incident (1965) a A Patch of Blue (1965) s Elizabeth Hartmanovou a Shelley Wintersovou. V roce 1967 byl kasovně nejúspěšnějším hercem, když natočil tři úspěšné filmy: Hádej, kdo přijde na večeři; S láskou k pánovi a V žáru noci. V posledním filmu ztvárnil svou nejúspěšnější postavu Virgila Tibbse, detektiva z Filadelfie v Pensylvánii.
Poitier však začal být kritizován za to, že hraje černošské postavy, které mají jen dobré charaktery, jako například jeho postava ve filmu Hádej, kdo přijde na večeři. Poitier s tím souhlasil, ale přestože chtěl více odlišných rolí, chtěl jít svými postavami také dobrým příkladem a jít proti negativním stereotypům, které přicházely dříve. V té době byl jediným významným černošským hercem v americkém filmovém průmyslu.