Sagalová začala svou kariéru v Hollywoodu. V letech 1971-1975 hrála v mnoha televizních filmech. Patřila mezi ně i malá role recepční v epizodě Columbo Candidate for Crime, kterou režíroval její otec. V roce 1973 působila také jako doprovodná vokalistka různých zpěváků, včetně Boba Dylana a Tanyi Tuckerové.
V roce 1978 ji baskytarista skupiny Kiss Gene Simmons požádal, aby nazpívala doprovodné vokály na jeho sólové album. V té době byla také členkou rockové skupiny The Group With No Name. Zpívala také jako doprovod Bette Midlerové. Midlerová ji najala na své turné v roce 1979 jako jednu z členek skupiny The Harlettes. V roce 1981 byla Sagalová doprovodnou zpěvačkou na albu skupiny Molly Hatchet Take No Prisoners.
V roce 1985 se Sagal vrátil do televize. Hrála v seriálu Mary s Mary Tyler Moore v hlavní roli. To vedlo k jejímu obsazení do role Peggy Bundyové v sitcomu Married... with Children (1987-1997). Hrála zde roli sexuálně lačné manželky prodavače obuvi Ala Bundyho z nižších vrstev. Během konkurzu si Sagalová přinesla vlastní červenou huňatou paruku. Tento vzhled postavy byl v seriálu použit. Jako Peg nosila paruku, legíny v délce capri s velkým páskem a vysoké podpatky. To vše byla móda 60. let. Seriál se vysílal jedenáct let.
Po skončení seriálu Ženatý s dětmi natočil Sagal mnoho dalších televizních filmů. Zahrála si také v dětském kresleném seriálu Recess. Hrála hlas Spinelliho matky. V roce 1999 ji Matt Groening obsadil do role kapitánky cyklo-vesmírné lodi Leely ve své sci-fi kreslené komedii Futurama. Seriál si získal kultovní oblibu, ale po pěti letech byl ukončen. Nicméně se vysílal v syndikaci na Adult Swim. Později byl seriál vysílán na Comedy Central. To způsobilo, že popularita seriálu vzrostla. Comedy Central se rozhodla nechat natočit sérii filmů Futurama direct-to-DVD. Ty stanice odvysílala v podobě 16 epizod. Sagal v těchto filmech hrál roli Leely. Namluvila také hlas v nové sezóně, která začala 24. června 2010.
Sagal hostoval v roli Edny Hydeové, matky Stevena Hydea, ve třech epizodách seriálu That '70s Show. Hrála také v sitcomu Tucker na stanici NBC.
Sagalová byla v roce 2002 obsazena do role manželky Johna Rittera v sitcomu 8 Simple Rules for Dating My Teenage Daughter. Ritter se před svou smrtí objevil pouze ve třech epizodách druhé série. Seriál skončil v roce 2005 po třetí sérii.
V roce 2005 se objevila v seriálu Ztraceni jako Helen Norwoodová. V roce 2007 si zahrála ve finálové sérii seriálu The Winner. Hrála roli bývalé a současné učitelky Glena Abbota a Joshe, se kterou Glen zažije první sexuální zkušenost. V následujícím roce se objevila ve čtyřech epizodách seriálu Eli Stone. V současné době hraje roli Gemmy Teller Morrow v seriálu Synové anarchie. Ten vytvořil její manžel Kurt Sutter.
V lednu 2009 Sagal spolupracoval s Davidem Faustinem na jedné z epizod Faustinova pořadu Star-ving. Faustino hrál jejího syna Buda Bundyho ze seriálu Ženatý s dětmi. V roce 2010 se objevila v dalších dvou epizodách seriálu Ztraceni. V roce 2009 hrála ve filmu Rozbitý dům s Dannym DeVitem.
V roce 2010 se vrátila na jeviště v muzikálu Randyho Newmana Harps & Angels.
