Koncem 50. let 20. století vytvořil DC Comics Ligu spravedlnosti, díky níž se komiksoví superhrdinové stali populárnějšími. V reakci na to byl najat vydavatel Lee, aby vymyslel nový tým superhrdinů. Leeho manželka Joan mu řekla, aby experimentoval s příběhy, které se mu líbí, protože plánoval změnu povolání a neměl co ztratit.
Lee se řídil radou své ženy a vytvořil soubor hrdinů s charakterovými vadami, protože mnoho hrdinů předtím bylo vnímáno jako téměř dokonalé bytosti.
Prvními superhrdiny, které Lee a výtvarník Jack Kirby společně vytvořili, byla Fantastická čtyřka. Ti se stali populárními, což vedlo Leeho a ilustrátory Marvelu k vytvoření nových hrdinů. Lee opět ve spolupráci s Kirbym vytvořil Hulka, Thora, Iron Mana a X-Meny, s Billem Everettem Daredevila a se Stevem Ditkem Doctora Strange a nejúspěšnější postavu Marvelu, Spider-Mana. Lee tak vytvořil společný vesmír fiktivních hrdinů. Lee a Kirby spojili několik svých nově vytvořených postav dohromady do týmového titulu The Avengers.
Leeho revoluce přesáhla rámec postav a příběhů a týkala se i způsobu, jakým komiksy zapojovaly čtenáře a vytvářely pocit komunity mezi fanoušky a tvůrci. Zavedl praxi pravidelného uvádění titulního panelu na úvodní stránce každého příběhu, na kterém byl uveden nejen scénárista a kreslíř, ale také inker a letterer. Pravidelné novinky o zaměstnancích Marvelu a nadcházejících příbězích byly prezentovány na stránce Bullpen Bulletins, která byla (stejně jako dopisové sloupky, které se objevovaly v každém titulu) psána přátelským, upovídaným stylem. Lee poznamenal, že jeho cílem bylo, aby fanoušci považovali tvůrce komiksů za přátele, a za známku svého úspěchu v tomto směru považoval, že v době, kdy se dopisy jiným komiksovým vydavatelům obvykle oslovovaly "Vážený pane redaktore", se v dopisech pro Marvel oslovovali tvůrci křestními jmény (např. "Milý Stane a Jacku").
V 60. letech Lee psal, kreslil a redigoval většinu sérií Marvelu a psal měsíční sloupek nazvaný "Stan's Soapbox". Psal nekonečné množství propagačních textů, které často podepisoval svým charakteristickým mottem "Excelsior!". Lee spolu s výtvarníkem vymýšlel příběh a pak připravil spíše krátkou synopsi než celý scénář. Na základě synopse výtvarník vyplňoval zbývající počet stran tím, že určoval a kreslil příběh panel po panelu.
Po Ditkově odchodu od Marvelu v roce 1966 se Leeho spolupracovníkem na knize The Amazing Spider-Man stal John Romita starší. Během jednoho roku předstihl Fantastickou čtyřku a stal se nejprodávanějším dílem společnosti. Lee a Romita se ve svých příbězích zaměřili stejně tak na společenský a studentský život postav jako na Spider-Manova dobrodružství. Příběhy se zabývaly tehdejšími problémy, jako byla válka ve Vietnamu, politické volby a studentský aktivismus. Lee vytvořil Černého pantera, afrického krále, který se měl stát prvním černošským superhrdinou mainstreamového komiksu.
Lee a výtvarník John Buscema vytvořili v srpnu 1968 sérii Silver Surfer.
Následující rok vytvořili Lee a Gene Colan Sokola, prvního afroamerického superhrdinu v komiksu Captain America #117 (září 1969). V roce 1971 pak Lee pomohl změnit komiksový kodex. Americké ministerstvo zdravotnictví, školství a sociálních věcí požádalo Leeho, aby napsal komiksový příběh o nebezpečí drog. Lee tak vytvořil třídílný příběh v The Amazing Spider-Man #96-98 (obálka z května až července 1971), v němž se nejlepší přítel Petera Parkera stane závislým na lécích na předpis. Comics Code Authority to neschválil, protože příběhy zobrazovaly užívání drog. Lee však nechal příběh vydat bez schvalovací pečeti úřadu. Komiks se dobře prodával a Marvel měl pozitivní recenze pro jeho zaměření na dospělá sociální témata.
Lee podporoval používání komiksů ke kritice společenských událostí reálného světa, často mluvil o rasismu a bigotnosti.
V roce 1972 Lee přestal psát měsíčníky a stal se vydavatelem. Jeho poslední číslo The Amazing Spider-Man bylo #110 (červenec 1972) a jeho poslední Fantastic Four bylo #125 (srpen 1972).