Mario Capecchi se narodil v roce 1937 v italské Veroně. Jeho otec Luciano Capecchi byl italský letec, který byl v západní pouštní kampani prohlášen za nezvěstného. Jeho matka Lucy Rambergová byla v Americe narozená dcera impresionistické malířky Lucy Dodd Rambergové a německého archeologa Waltera Ramberga. Za druhé světové války byla jeho matka poslána do koncentračního tábora Dachau jako trest za rozdávání letáků a členství v antifašistické skupině. Před svým zatčením prodala svůj majetek a peníze věnovala chudé rodině nedaleko Bolzana, aby měla kde bydlet. Po roce byly peníze utraceny a rodina se o něj nemohla postarat. Když mu bylo čtyři a půl roku, zůstal další čtyři roky žít na ulici v severní Itálii, žil v různých sirotčincích a potuloval se po městech se skupinami dalších dětí bez domova.
Málem zemřel hlady. Jeho matka byla propuštěna z Dachau a začala ho rok hledat. Nakonec ho našla na nemocničním lůžku v Reggio Emilia, nemocného horečkou a žijícího každý den z jedné misky cikorkové kávy a kůrky chleba. Odvezla ho do Říma, kde se poprvé po šesti letech vykoupal.
V roce 1946 poslal jeho strýc Edward Ramberg, americký fyzik z RCA, matce peníze na návrat do Spojených států. Mario a jeho matka se přestěhovali do Pensylvánie, kde žili v družstvu, které založil jeho strýc.
V roce 1960 přišel Capecchi na MIT jako postgraduální student studovat fyziku a matematiku, ale brzy se začal zajímat o molekulární biologii. Přestěhoval se na Harvard a nastoupil do laboratoře Jamese D. Watsona, spoluobjevitele tvaru DNA. Capecchi získal doktorát z biofyziky v roce 1967 na Harvardově univerzitě.
V roce 1973 nastoupil na univerzitu v Utahu. Od roku 1988 je Capecchi také výzkumným pracovníkem Lékařského institutu Howarda Hughese. Je členem Národní akademie věd. Vyučoval pro program genetiky a genomiky na Dukeově univerzitě.
Poté, co Nobelův výbor oznámil, že Capecchi získal Nobelovu cenu, jistá Rakušanka Marlene Bonelliová prohlásila, že Capecchi je její dávno ztracený nevlastní bratr, což on uznal za pravdivé.