Lynch strávil patnáct let v
Chicagu, kde hrál v divadelní společnosti Steppenwolf a jezdil na turné s komediální skupinou The Second City. Hrála Carol Bradyovou v seriálu
The Real Live Brady Bunch. Napsala také oceněnou hru
Oh Sister, My Sister a hrála v ní.
Její průlomovou filmovou rolí byla Christy Cummingsová, lesbická osobní psovodka trofejní manželky Sheri Ann Cabotové (Jennifer Coolidgeová), ve výsměšném filmu režiséra Christophera Guesta Best in Show (2000). Objevila se také v Guestově filmu A Mighty Wind (2003) jako pornoherečka, která se stala folkovou zpěvačkou, Laurie Bohner a ve filmu For Your Consideration (2006) jako zábavní reportérka.
Lynchová je také televizní herečkou. V roce 2002 si zahrála s Johnem Hannahem a Williamem Fichtnerem ve filmu MDs a hostovala v mnoha televizních seriálech, mimo jiné v L.A. Law, Judging Amy, The West Wing, 7th Heaven, Friends, Dawson's Creek, Felicity, Arrested Development, Lovespring International, Two and a Half Men, Weeds, Boston Legal, The L Word, Criminal Minds, Help Me Help You, Gilmore Girls, The New Adventures of Old Christine, Psych, Monk a Party Down.
V roce 2005 byla Lynchová jmenována jednou z 10 úžasných homosexuálních žen v showbyznysu časopisu POWER UP.
Diváci a kritici si Lynchové všimli díky její podivné roli ve filmu Judda Apatowa The 40-Year-Old Virgin. V rozhovoru pro Fresh Air' Terryho Grosse řekla, že role byla původně určena pro muže, ale na naléhání manželky Steva Carella Nancy Wallsové byla nabídnuta Lynchové. Od té doby si zahrála v řadě filmů včetně Role Models, Talladega Nights: Balada o Rickym Bobbym, Alvin a Chipmunkové, Walk Hard: Příběh Deweyho Coxe, Vesmírní šimpanzi, Rocker, Kladivo, Další příběh Popelky, Doba ledová: a Spring Breakdown.
Ve filmu Julie a Julie hrála roli Dorothy McWilliamsové, sestry Julie Childové. Časopis Entertainment Weekly věnoval na svých webových stránkách článek možnosti, že její výkon bude nominován na Oscara.
Od roku 2009 se Lynch objevoval v seriálu Glee společnosti Fox. Za roli agresivní trenérky roztleskávaček Sue Sylvesterové získala nadšené recenze. Mary McNamarová z LA Times napsala: "Už jen kvůli Lynchové stojí za to se na Glee dívat." Před svou prací v Glee byla pravidelnou účastnicí seriálu Starz Party Down. Ačkoli byl seriál obnoven pro druhou sérii, Lynchová se do něj kvůli práci na Glee nevrátí. Dne 15. prosince 2009 získala Lynchová za svou roli v seriálu Glee nominaci na Zlatý glóbus v kategorii Nejlepší herečka ve vedlejší roli v seriálu, minisérii nebo televizním filmu. Prohrála s Chloë Sevigny. Samotný seriál získal nominace i v dalších třech kategoriích. Dne 29. srpna 2010 získala Lynchová cenu Primetime Emmy za vynikající herečku ve vedlejší roli - komediální seriál.
Lynchová moderovala Saturday Night Live 9. října 2010; zprávu o jejím hostování jí náhodou sdělil její šéf z Glee Ryan Murphy prostřednictvím textové zprávy. Lynchová také hostovala v seriálu iCarly stanice Nickelodeon v roli Pam Puckettové, matky Sama Pucketta, v epizodě iSam's Mom.
Lynch se 12. září 2010 objevil na předávání cen MTV Video Music Awards 2010.
V lednu 2011 získala Lynchová Zlatý glóbus v kategorii Nejlepší herečka ve vedlejší roli v seriálu, minisérii nebo televizním filmu. Začala se také objevovat v reklamách společnosti Comcast XFinity, které se ve Spojených státech promítají na internetu i v televizi, především se dvěma různými notebooky a dvěma různobarevnými perskými kočkami.
