DeGeneresová se narodila v nemocnici Ochsner Foundation Hospital v louisianském Jeffersonu a je dcerou Elizabeth Jane "Betty" Pfefferové DeGeneresové, logopedky, a Elliotta Everetta DeGenerese, pojišťovacího agenta. Má jednoho bratra, Vance. Její bratr je hudebník a producent. Má francouzské, anglické, německé a irské předky. Do svých 13 let byla vychovávána jako křesťanská vědkyně. V roce 1973 její rodiče podali žádost o rozluku a následující rok se rozvedli. Krátce poté se Ellenina matka provdala za Roye Gruessendorfa, obchodníka. Betty Jane a Ellen se s Gruessendorfem přestěhovaly z oblasti New Orleans do Atlanty v Texasu. Vance zůstal s otcem.
DeGeneres absolvovala střední školu v Atlantě v květnu 1976. První roky střední školy navštěvovala Grace King High School v Metairie ve státě Louisiana. Poté se přestěhovala zpět do New Orleansu, kde začala studovat na univerzitě v New Orleansu obor komunikační studia. Po jednom semestru školu opustila a začala pracovat jako úřednice v právnické firmě u své sestřenice Laury Gillenové. Pracovala také jako prodavačka oblečení v obchodním řetězci Merry-Go-Round v nákupním centru Lakeside.
Mezi její první zaměstnání patřila práce v J. C. Penney, práce servírky v TGI Friday's a další restauraci, malířky pokojů, hostesky a barmanky. O svých zážitcích z dětství a z práce vypráví ve své komediální tvorbě.
V epizodě pořadu The Ellen DeGeneres Show z 9. února 2011 se DeGeneres podělila o dopis od New England Historic Genealogical Society. V něm stálo, že je patnáctou sestřenicí Catherine, vévodkyně z Cambridge, prostřednictvím jejich společného předka Thomase Fairfaxe. Madonna je DeGeneresové jedenáctou sestřenicí.
