Cooper zahájil svou kariéru malou hostující rolí v epizodě seriálu Sex ve městě v roce 1999. Hrál ve svém prvním filmu West Hot American Summer (2001).
Cooper poté získal roli Willa Trippa v dramatickém seriálu Alias. Po odchodu z Aliasu v roce 2003 Cooper hostoval v krátkodobém televizním seriálu Miss Match a později se dvakrát vrátil do Aliasu, aby si zopakoval svou roli v hostujících rolích.
Poté začal Cooper hrát v malých televizních filmech pro společnost ABC Family. Hrál ve filmu Chci si vzít Ryana Bankse. Poté se objevil v televizním seriálu Jack & Bobby.
V březnu 2006 hrál Cooper na Broadwayi ve hře Three Days of Rain s Julií Roberts a Paulem Ruddem v divadle Bernard B. Jacobs Theater.
Cooper se objevil v 5. sérii seriálu Nip/Tuck jako Aidan Stone, televizní hvězda fiktivního pořadu Hearts 'N Scalpels. V roce 2008 si Cooper zahrál ve filmech Yes Man s Jimem Carreym a The Rocker s Rainnem Wilsonem. Dne 7. února 2009 byl Cooper hostem pořadu Saturday Night Live.
V roce 2009 si Cooper zahrál ve filmech He's Just Not That Into You, Case 39, All About Steve a ''The Hangover''. V roce 2012 si zahrál s Robertem De Nirem a Jennifer Lawrence ve filmu Davida O. Russella Silver Linings Playbook.
V roce 2013 si Cooper zopakoval roli Phila Wennecka ve třetím a posledním díle trilogie The Hangover, The Hangover Part III. V témže roce si Cooper zahrál ve filmu American Hustle s Christianem Balem, Amy Adamsovou, Jeremym Rennerem a Jennifer Lawrenceovou. Jeho výkon mu vynesl nominaci na Oscara za nejlepší mužský herecký výkon ve vedlejší roli.
Hrál ve filmu Strážci Galaxie, kde namluvil postavu Rocket Raccoona. V roce 2018 si Cooper zahrál v remaku filmu Zrodila se hvězda po boku Lady Gaga. Cooper tento remake také režíruje. V roce 2019 produkoval komiksový thriller Joker.