Smithsonův institut byl založen za účelem "rozšiřování a šíření" znalostí odkazem britského vědce Jamese Smithsona (1765-1829), který sám Spojené státy nikdy nenavštívil. Ve své závěti Smithson uvedl, že pokud jeho synovec Henry James Hungerford zemře bez dědiců, připadne Smithsonův majetek Spojeným státům americkým na vytvoření "instituce pro nárůst a šíření znalostí mezi lidmi". Poté, co synovec v roce 1835 zemřel bez dědiců, informoval prezident Andrew Jackson Kongres o odkazu, který činil 104 960 zlatých sovereignů neboli 500 000 USD (9 235 277 USD v amerických dolarech v roce 2005 po započtení inflace).
O osm let později přijal Kongres zákon o založení Smithsonova institutu.
Budova Smithsonian Institution na National Mall je známá jako "Hrad", protože svým designem připomíná evropský hrad.
Ačkoli první vedoucí Smithsonova institutu (zvaný "tajemník") Joseph Henry chtěl, aby se instituce stala centrem vědeckého výzkumu, zanedlouho se stala depozitářem různých washingtonských a amerických vládních sbírek.
Plavba amerického námořnictva kolem světa se uskutečnila v letech 1838 až 1842. Průzkumná expedice Spojených států amerických nasbírala tisíce exemplářů zvířat, bylin, mušlí, minerálů, tropických ptáků, nádob s mořskou vodou a etnografických vzorků z jižního Pacifiku. Tyto vzorky a artefakty se staly součástí sbírek Smithsonova institutu, stejně jako vzorky a artefakty nasbírané při vojenských a civilních průzkumech na americkém Západě.
