Chetitské království dosáhlo svého zenitu za vlády Suppiluliuma I. (~1350-1322). Mitannijské království, zmítané občanskou válkou, nebylo schopno odolat chetitskému náporu. Suppiluliuma rychle zaútočil na srdce Mitanni, dobyl a vyplenil hlavní město Mitanni Washshuganni. Poté se obrátil na západ, znovu překročil Eufrat a zmocnil se všech syrských království, která byla vazaly Mitanni, včetně Aleppa, Mukiše, Nije, Katny, Upi (Upiny) a Kadeše. Další království, jako Ugarit a Amurru (egyptský vazal), se dobrovolně stala vazalskými státy Chetitů.
Když se znovu rozhořely boje s Mitanni, Tulipinu, Suppiluliumův syn a místokrál v Aleppu, vpadl do Karchemiše, ale město se mu nepodařilo dobýt. Suppiluliuma se setkal se svým synem a poté sám vtrhl do Sýrie a oblehl město Karchemiš. Osmého dne Suppiluliuma obléhání přerušil a dosadil svého syna Piyassiliho do funkce místokrále království. Suppiluliuma se svými syny jako místokráli v Aleppu a Karchemiši upevnil svou vládu nad Sýrií a ukončil říši Mitanni. Mitannský král byl brzy poté zavražděn.
Zavražděný princ
Když zemřel egyptský faraon Tutanchamon,jeho vdova požádala o ruku jednoho ze Suppiluliumových synů. Ten souhlasil a poslal do Egypta svého syna Zannanza, aby se s královnou oženil. Zannanza byl však cestou do Egypta zavražděn. Suppiluliuma zuřil a ze smrti svého syna obvinil nového egyptského faraona Aje. Chetitská armáda pod vedením korunního prince Arnuwandy vtrhla ze Sýrie na egyptské území, plenila a zajala mnoho lidí. Tito zajatci s sebou přinesli mor, který pustošil chetitské království i za Mursiliho vlády a možná zabil i samotného Suppiluliumu.
Mursili II
Mursili II. byl mladý a nezkušený, ale ukázal se jako silný král. V prvních letech své vlády podnikl trestné výpravy proti několika královstvím. V Sýrii se vzbouřil nuhašský král Tette, k němuž se připojila egyptská vojska. Potíže v Sýrii pokračovaly, když zemřeli Mursiliho bratři Tulipinu a Piyassili. Ztráta jeho syrských místokrálů vedla ke vzpouře a dokonce k vpádu Asýrie do Karchemiše. Mursili nechal své generály, aby se vypořádali se Sýrií a Hajsou, a vtrhl do Karchemiše a Asyřany vyhnal. Později za své vlády Mursili II. opět podnikl tažení proti Kaskům a znovu dobyl chetitské svaté město Ninive. Rozhodně také porazil krále Tummanny.
