Hench začal svou kariéru na klinice Mayo v roce 1923. Pracoval na oddělení revmatických chorob. V roce 1926 se stal vedoucím tohoto oddělení. Během svého působení na Mayo Clinic se Hench zabýval především artritickými chorobami. To ho vedlo k přesvědčení, že steroidy zmírňují bolest způsobenou nemocí. V této době biochemik Edward Calvin Kendall objevil několik steroidů vytvářených kůrou nadledvin. Po několika letech práce se Hench a Kendall rozhodli použít jeden z těchto steroidů u pacientů s revmatoidní artritidou. Testování hypotézy se zpozdilo, protože syntéza sloučeniny E byla nákladná a časově náročná a Hench během druhé světové války sloužil v armádě. Testy byly úspěšně provedeny v letech 1948 a 1949. Steroid, který použili, byl tehdy pojmenován Sloučenina E. Později se stal známým jako kortizon.
Hench, Kendall a švýcarský chemik Tadeus Reichstein získali v roce 1950 Nobelovu cenu za fyziologii nebo medicínu "za objevy týkající se hormonů kůry nadledvin, jejich struktury a biologických účinků". Od roku 2010 jsou Hench a Kendall jedinými dvěma nositeli Nobelovy ceny, kteří spolupracovali s Mayo Clinic. Během své kariéry byl Hench jedním ze zakládajících členů Americké revmatologické asociace. V letech 1940 a 1941 byl jejím prezidentem.
Hench je také držitelem Heberdeenovy medaile (1942), Laskerovy ceny (1949), ceny Passanovy nadace (1950) a Crissovy ceny. Lafayette College, Washington and Jefferson College, Western Reserve University, National University of Ireland a University of Pittsburgh udělily Henchovi čestné doktoráty.
