Guvernér Jižní Karolíny
Jako guvernér Jižní Karolíny od 20. ledna 1959 do 15. ledna 1963 se Hollings zasazoval o zlepšení státního vzdělávacího systému a přispěl k rozšíření průmyslu a pracovních příležitostí ve státě. Během jeho funkčního období byl ve státě vytvořen systém technického vzdělávání a vzdělávací televizní síť. Rovněž požadoval a dosáhl výrazného zvýšení platů učitelů, čímž se přiblížil regionálnímu průměru. Na konferenci guvernérů o obchodu, průmyslu, vzdělávání a zemědělství v Columbii v roce 1961 prohlásil: "V dnešní složité společnosti je vzdělání základním kamenem, na němž je třeba stavět hospodářský rozvoj - a zajistit prosperitu."
V roce 1962 se pokusil získat demokratickou nominaci do Senátu USA, ale prohrál s dosavadním senátorem Olinem D. Johnstonem.
Senátor
Po 36 let (do ledna 2003) působil v Senátu společně s republikánem Stromem Thurmondem, což z nich činí nejdéle sloužící dvojici v historii. Stal se tak nejdéle sloužícím mladším senátorem v historii, přestože měl více let než všichni jeho kolegové, s výjimkou několika málo z nich. Thurmond a Hollings měli obecně dobré vztahy i přes někdy ostré filozofické rozdíly a často spolupracovali na zákonech a projektech ve prospěch Jižní Karolíny. Déle než Hollings působili v Senátu pouze Thurmond, Robert Byrd, Ted Kennedy, Daniel Inouye, Carl Hayden, John Stennis a Ted Stevens.
Hollings byl v Jižní Karolíně v průběhu let velmi oblíbený, i když se stát na celostátní úrovni stával stále příznivějším pro republikány. Při prvních třech kandidaturách na celé funkční období nikdy neklesl pod 60 procent hlasů. Ve volbách v roce 1992 však čelil nečekaně těsnému souboji s bývalým kongresmanem Tommym Hartnettem v roce, který byl jinak pro demokraty na celostátní úrovni velmi dobrý. Hartnett zastupoval oblast Charlestonu v Kongresu v letech 1981-1987, čímž se stal Hollingsovým kongresmanem. Jeho přitažlivost v Lowcountry - tradičně rozhodujícím regionu na úrovni státu - mu umožnila udržet Hollingse na pouhých 50 procentech hlasů.
Ve svém posledním senátním souboji v roce 1998 se Hollings utkal s republikánským kongresmanem Bobem Inglisem. Jedním z nejvypjatějších a nejpozoruhodnějších momentů tohoto závodu byl rozhovor pro noviny, v němž Hollings označil Inglise za "zatraceného skunka". Hollings byl znovu zvolen v poměru 52 % ku 45 %.
Prezidentský kandidát
V roce 1984 se Hollings snažil získat vedoucího kandidáta demokratů v prezidentských volbách. Prohrál s Walterem Mondalem.