Schaffhausen byl ve středověku městským státem, který od roku 1045 razil vlastní mince. Nějakou dobu byl pod nadvládou Habsburků, ale v roce 1415 získal zpět svou nezávislost. V roce 1457 se spojil s Curychem a v roce 1501 se stal plnoprávným členem Švýcarské konfederace. V roce 1857 byla do Schaffhausenu zavedena první železnice.
Schaffhausen leží v prstu švýcarské země, který je ze tří stran obklopen Německem. Dne 1. dubna 1944 Schaffhausen zažil nálet letadel amerického armádního letectva, která se z německého vzdušného prostoru zatoulala do neutrálního Švýcarska. Spojené státy sice okamžitě nabídly čtyři miliony dolarů jako reparace, ale k náletu došlo jen měsíc poté, co švýcarské letectvo sestřelilo americký bombardér.
V roce 1947 se sloučila s bývalou obcí Buchthalen. V roce 1964 se sloučila s bývalou obcí Herblingen. Od roku 2009 je Hemmental součástí města.