Portugalci dorazili na ostrov Svatého Tomáše 21. prosince 1471 a na ostrov Príncipe 17. ledna 1492. Protože se jednalo o dny zasvěcené svatým, oba ostrovy nesly jména svatých. Ostrov S. Antão, dřívější název ostrova Príncipe, se v roce 1500 změnil na počest portugalského prince.
Podle oficiální historické verze byla země před příchodem portugalských námořníků neobydlená.
První úspěšné portugalské osídlení souostroví se datuje do roku 1493. Sopečná půda na ostrovech se ukázala jako vhodná pro pěstování cukru. K vypěstování a sklizni cukrových plodin bylo zapotřebí tvrdé práce. Na tuto práci byli z Portugalska přivezeni otroci. Protože ostatní země začaly produkovat více cukru, ostrovy na něm nebyly schopny vydělávat. Místo toho se staly zastávkou pro obchod s otroky.
V 19. století se zde pěstovala káva a kakao. Ty se staly úspěšnými. V roce 1908 byla země největším producentem kakaa. Pro zemi je to nejdůležitější plodina.
3. února 1953 došlo k masakru v Batepá. Při masakru byly portugalskými osadníky zabity stovky místních obyvatel. Portugalci chtěli získat dělníky na pěstování plodin. Místní obyvatelé tvrdili, že je využívají jako otroky. Guvernér řekl armádě, aby odvedla všechny místní obyvatele, kteří nechtějí pracovat.
Na konci 50. let 20. století chtěla skupina lidí získat nezávislost. Jmenovala se MLSTP (Hnutí za osvobození Svatého Tomáše a Princova ostrova). V roce 1974 se jim podařilo odstranit Marcela Caetana z čela země. Dne 12. července 1975 se Svatý Tomáš a Princův ostrov stal nezávislým státem. Prvním prezidentem se stal Manuel Pinto da Costa. Byl generálním tajemníkem MLSTP.
Do roku 1990 byla MLSTP jedinou politickou stranou. Změnili ústavu a umožnili vznik dalších politických stran. Nejvíce křesel v Národním shromáždění získala nová Strana demokratické konvergence (PCD). Prezidentem byl zvolen Miguel Trovoada.