Během své kariéry v NFL (trvala od roku 1996 do roku 2010) prokázal Owens v pěti týmech, za které hrál, velký talent. Vyvolal však ještě více kontroverzí (hádek). Owens byl známý svými trash-talkingy, přehnanými oslavami touchdownů (často spíše proto, aby se otřel o soupeře, než aby nabudil vlastní tým) a dramaty mimo hřiště, kde pomohl několika tréninkům bez trička, moderoval reality show (The T.O. Show) a pracoval jako model pro oděvní společnosti. Navzdory veškeré pozornosti, které se mu dostalo, Owens nikdy nevyhrál Super Bowl. Owens je jediným hráčem, který skóroval ve všech 32 týmech ligy. (Ve všech skóroval alespoň dvakrát).
San Francisco 49ers
Owens byl draftován týmem San Francisco 49ers ve 3. kole draftu NFL v roce 1996. Tím se Owens spojil s Jerrym Ricem. První Owensův gól v kariéře přišel po 45yardovém touchdownu od Steva Younga v zápase proti Cincinnati Bengals, který znamenal remízu ve vítězném utkání. Owens se později stal v San Franciscu hrozbou číslo 1.
V roce 2000 se Owens posmíval (škádlil) týmu Dallas Cowboys poté, co dvakrát skóroval z kopačky quarterbacka Jeffa Garcii. Protože Cowboys byli doma, Owens se při oslavách dvakrát postavil na hvězdu Dallasu. To mělo za následek, že runningback Cowboys Emmitt Smith praštil helmou do trávníku, aby se vyrovnal poté, co sám skóroval. Owens skóroval podruhé a vrátil se k hvězdě. Obránce George Teague však Owense srazil. Owens byl předvolán za nesportovní chování a trenérem suspendován na týden, zatímco Teague byl rozhodčími vyloučen.
Později Owens při zápasech s týmem 49ers popadl pom-pomy od roztleskávaček a fandil s nimi, a také si vytáhl z ponožky fixu, aby se podepsal na touchdown míč.
Odchod z týmu 49ers
Po roztržce s některými členy vedení 49ers se Owens a tým rozhodli po sezóně 2003 rozloučit. Rozehrávač Philadelphie Donovan McNabb si stejně jako mnoho fanoušků Eagles přál, aby se Owens stal členem Eagles. Owens byl skutečně vyměněn do týmu Baltimore Ravens, ale Owens zpochybnil právo 49ers na výměnu a dal jasně najevo, že do Baltimoru jít nechce. Owens nakonec spor vyhrál a byl poslán do Philadelphie Eagles poté, co se Ravens, 49ers a Eagles dohodli na vzácné výměně tří týmů.
Philadelphia Eagles
Owens měl v roce 2004 skvělou sezónu na hřišti (chytil 14 TD), a to i přes zlomenou nohu, kterou mu zlomil bezpečák Cowboys Roy Williams. Owensova hlavní oslava spočívala v tom, že při vítězství proti Ravens napodobil tanec obránce Raye Lewise. T.O. pomohl týmu Philadelphia Eagles k účasti v Super Bowlu XXXIX. Owensova kontroverze však byla na svém vrcholu. Měl několik sporů s McNabbem a vedením Eagles. Byl suspendován b Phili po většinu sezóny 2005. To bylo Owensovo poslední působení v týmu Eagles.
Dallas Cowboys
V roce 2006 podepsal Owens tříletou smlouvu s týmem Dallas Cowboys. Owens (a hvězdný QB Tony Romo) prožil dobré tři roky. Pozoruhodnými oslavami touchdownů během působení v Cowboys bylo spaní na míči a popadnutí popcornu fanouškem, který mu ho vysypal na obličej. Jedinou další kontroverzí, kterou Owens během svého působení u Cowboys vyvolal, bylo plivnutí do obličeje krajního obránce DeAngela Halla, který mu podle Owense ""celý den lezl do obličeje"". Owens byl pokutován, ale oba hráči se s pomocí Deiona Sanderse usmířili. Po zbytek svého působení v Dallasu se Owensovi dařilo, ale po sezóně 2008 byl propuštěn.
Buffalo Bills
V roce 2009 podepsal Owens smlouvu s Buffalo Bills. Během své jediné sezóny v Buffalu hrál poměrně dobře. Chytil také touchdown na 98 yardů, což je jeho kariérní maximum. Owens však neprodukoval takové výkony, v jaké Buffalo doufalo, když ho platilo, a tak s ním neprodloužilo smlouvu. Owensovi však bylo přičteno k dobru, že si vůbec veřejně nestěžoval, zejména proto, že by to bylo velmi snadné, protože Bills se dařilo velmi špatně.
Cincinnati Bengals
V týmu Cincinnati Bengals byli Owens a jeho kamarád Chad Ochocinco, který oslavoval touchdown stejným způsobem, ve stejném týmu. Owens vedl tým Bengals (včetně Ochocinca) s 983 obdrženými yardy, ale zranil se a vynechal poslední dva zápasy sezony 2010. Owens dostal povolení ke hře až v říjnu 2011. Nikdo s ním nechtěl podepsat smlouvu.
Allen Wranglers
Owens podepsal smlouvu s týmem Allen Wranglers z ligy sálového fotbalu pro jarní část sezony 2012. Byl také jejich spolumajitelem. Ve svém prvním zápase za tým Wranglers chytil Owens tři touchdowny. V té době se však objevily zprávy, že Owens je na mizině.
