Ajax
19. října 2002 nastoupil de Jong poprvé za první tým Ajaxu. Svůj první gól vstřelil 18. února 2003 při remíze 1:1 proti Arsenalu v Lize mistrů UEFA. V následující sezóně začal hrát v prvním týmu často. V této sezóně Ajax vyhrál Eredivisie. V sezóně 2004-05 byl de Jong vyhlášen hráčem sezóny Ajaxu. Později, poté co delší dobu nastupoval ve středu pole, se častěji ocitl na lavičce, než aby byl jedním z hráčů na začátku zápasu. Dne 7. prosince 2005 bylo oznámeno, že de Jong nechce v Ajaxu zůstat. Jeho smlouva s Ajaxem měla skončit v červenci 2006.
Hamburk
26. ledna 2006 podepsal de Jong smlouvu na čtyři a půl roku v německém bundesligovém klubu Hamburk. Přestoupil tam za přibližně 1 milion eur. Za Hamburk poprvé nastoupil o dva dny později. V zápase Hamburk prohrál 2:1 s Norimberkem. V březnu 2006 vstřelil de Jong vítězný gól při historicky první prohře Bayernu Mnichov v Allianz Areně. Týden poté dostal v zápase Poháru UEFA proti Rapidu Bukurešť svou první červenou kartu. V dubnu musel přestat hrát, protože potřeboval operaci kolena. Zranění také znamenalo, že nemohl hrát za Nizozemsko na mistrovství světa 2006. Poté, co byl opět fit, byl však zařazen do pohotovostního režimu.
Manchester City
21. ledna 2009 přestoupil de Jong do Manchesteru City za přibližně 18 milionů liber. Podepsal smlouvu na čtyři a půl roku. Poprvé nastoupil 28. ledna 2009 proti Newcastlu United. V Premier League nastoupil šestnáctkrát.
De Jong nastoupil 12. září 2009 proti Arsenalu. Po vítězství Manchesteru City nad Chelsea 2:1 5. prosince 2009 ho Sky Sports vyhlásila mužem zápasu. Do konce sezony si ho fanoušci oblíbili. Byl jednou z prvních voleb Roberta Manciniho na pozici defenzivního záložníka, když týmu těsně unikl postup do Ligy mistrů. De Jong vstřelil svůj první gól za Manchester City, když 1. května 2011 vyhrál 2:1 nad West Hamem United.
Milan
31. srpna 2012 přestoupil de Jong do italského klubu Serie A Milán. Podepsal tříletou smlouvu.