Ve starověku byla řeka vnímána jako hranice mezi Evropou a Asií. V hebrejské knize Jubileí je zmíněna jako součást hranice, která začíná jejím nejzápadnějším bodem až k ústí, mezi údělem Jafetovým na severu a údělem Šémovým na jihu, synů Noemových. V dobách starých Skythů byla řecky známá jako Tanais a od té doby byla hlavní obchodní cestou.
Tanais se ve starořeckých pramenech objevuje jako název řeky a města na ní, které se nacházelo v maeotských bažinách. Název však pochází ze skythského (íránského) Dānu "řeka", podobně jako moderní osetské don "řeka".
V nejvýchodnějším bodě se Don přibližuje k Volze a Volžsko-donský kanál (délka cca 105 km), který obě řeky spojuje, byl významnou vodní cestou. Ve středověku tomuto místu dominovala chazarská pevnost Sarkel. Na tomto úseku řeky proběhla operace Uran, jeden ze zlomových bodů druhé světové války.
Don dal své jméno donským kozákům, kteří v 16. a 17. století osídlili úrodné údolí řeky. V moderní literatuře má Don ústřední postavení v dílech Michaila Šolochova, kozáka ze stanice Vešenskaja.