Smithův první román Bílé zuby byl představen nakladatelskému světu v roce 1997, ještě před jeho dokončením. Nakladatelé si vyhlédli část rukopisu a začala aukce na práva. Vyhrál ji Hamish Hamilton. Smithová dokončila Bílé zuby během posledního ročníku studia na Cambridge. Vydána byla v roce 2000. Román se okamžitě stal bestsellerem. Byl mezinárodně oceňován a získal řadu cen, mimo jiné: James Tait Black Memorial Prize a Betty Trask Award. V roce 2002 byl román adaptován pro televizi. Smith byl rezidenčním spisovatelem v londýnské ICA a později vydal jako editor antologii sexuální literatury Piece of Flesh, která byla hlavním dílem této práce.
V rozhovorech Smithová uvedla, že veškerá pozornost věnovaná jejímu prvnímu románu způsobila, že na chvíli trpěla spisovatelským blokem. Její druhý román The Autograph Man (Muž s autogramem) však vyšel v roce 2002 a zaznamenal komerční úspěch. Kritikům se nelíbil tolik jako Bílé zuby.
Po vydání knihy The Autograph Man navštívil Smith Spojené státy jako stipendista Radcliffova institutu pro pokročilá studia na Harvardově univerzitě.
Smithův třetí román On Beauty vyšel v září 2005. Příběh se odehrává převážně v Bostonu a jeho okolí. Získal lepší recenze než Muž s autogramem: byl zařazen do užšího výběru na Man Bookerovu cenu a v roce 2006 získal Orange Prize for Fiction a Anisfield-Wolf Book Award.
V roce 2005 vydal Smith také knihu Martha a Hanwell. Tato kniha spojuje dvě povídky o dvou problémových postavách. Povídky byly nejprve publikovány v časopisech Granta a The New Yorker. Nakladatelství Penguin vydalo Marthu a Hanwella s novým autorovým úvodem v rámci své kapesní řady k 70. narozeninám. První povídka, "Martha, Martha", se zabývá Smithovým známým tématem rasy a postkoloniální identity. "Hanwell v pekle" je o muži v nesnázích, který se snaží pochopit smrt své ženy. V prosinci 2008 hostovala v pořadu BBC Radio 4 Today.
Po výuce beletrie na Columbia University School of the Arts nastoupil Smith v roce 2010 na New York University jako stálý profesor beletrie.
Smithův román NW vyšel v roce 2012. Příběh se odehrává v oblasti Kilburn v severozápadním Londýně. Název pochází z místního poštovního směrovacího čísla NW6. NW se dostal do užšího výběru na Ondaatjeho cenu Královské literární společnosti a na cenu Women's Prize for Fiction. Podle NW byl natočen televizní film BBC v režii Saula Dibba a v adaptaci Rachel Bennetteové. V hlavních rolích se představily Nikki Amuka-Birdová a Phoebe Foxová a byl odvysílán na BBC Two 14. listopadu 2016.
Smithův pátý román Swing Time vyšel v listopadu 2016. Byl zařazen do dlouhé nominace na Man Bookerovu cenu 2017.
Od března do října 2011 byl Smith měsíčním recenzentem nových knih pro časopis Harper's. Často píše pro The New York Review of Books. V roce 2010 se deník The Guardian Smithové zeptal na jejích "10 pravidel pro psaní beletrie".