V roce 1930 Colbert podepsal smlouvu s Paramount Pictures, které hledalo divadelní herce, kteří by zvládli dialogy v novém "mluveném" médiu. Colbertové elegantní, muzikální hlas byl jednou z jejích největších předností. Mezi její první filmové hity patřily filmy Manslaughter (1930) a Honor Among Lovers (1931), oba s Fredricem Marchem, The Smiling Lieutenant (1931) s Mauricem Chevalierem a Miriam Hopkinsovou a Torch Singer (1933) s Ricardem Cortezem a Davidem Mannersem.
Kariéra Colbertové dostala velký impuls, když ji Cecil B. DeMille obsadil do role římské císařovny Poppaey ve svém historickém eposu Znamení kříže (1932) po boku Fredrica Marche a Charlese Laughtona (jako Nero). V jedné z nejpamátnějších scén filmové historie se Claudette koupe nahá v mramorovém bazénku naplněném prdelním mlékem.
Znovu pracovala pro DeMilla a byla oslnivá jako jeho Kleopatra (1934) po boku Warrena Williama a Henryho Wilcoxona. V roce 1934 získala Oscara za nejlepší ženský herecký výkon za roli po boku Clarka Gablea v klasické screwballové komedii Franka Capry Stalo se jedné noci, kterou původně označila za "nejhorší film na světě". Její výkon však Hollywoodu dokázal, že je komediální expertkou. V jedné slavné scéně se zpočátku bránila vyhrnout si sukni, aby přiměla projíždějící auto, aby ji a Gablea svezlo, a stěžovala si, že to není ženské. Když však uviděla sboristku, která byla přivedena jako její dvojnice, rozhořčená Colbertová řekla režisérovi: "Odveďte ji odsud. Já to udělám. To není moje noha!" Colbertová si pak zahrála v původním filmu Imitace života (1934) po boku Warrena Williama a Louise Beaversové.
Po zbytek 30. let Claudette obratně střídala romantické komedie a dramata a v obou případech sklízela úspěch: Soukromé světy (1935) s Charlesem Boyerem, Vzala si svého šéfa (1935) s Melvynem Douglasem, Pozlacená lilie (1935) a Nevěsta se vrací domů (1935), oba s Fredem MacMurrayem, Pod dvěma vlajkami (1936) s Ronaldem Colmanem, Tovaryš (1937), opět s Boyerem; Modrovousova osmá žena (1938) s Gary Cooperem; Zaza (1939) s Herbertem Marshallem; Půlnoc (1939) s Donem Amechem; Je to báječný svět (1939) s Jamesem Stewartem a Bubny podél Mohawku (1939) s Henry Fondou.
Kromě Capry a DeMilla spolupracoval Colbert s nejlepšími režiséry v oboru: Dorothy Arzner, Ernst Lubitsch, Preston Sturges, Frank Lloyd, John M. Stahl, Wesley Ruggles, Gregory La Cava, Anatole Litvak, George Cukor, Mitchell Leisen a John Ford.
Colbertová se domnívala, že její obličej se špatně nasvěcuje a fotografuje, a byla posedlá tím, aby před kamerou neukazovala svou "špatnou" stranu, pravou, kvůli malé bouli, která vznikla v dětství po zlomenině nosu.
V letech 1936-1944 hrála v mnoha pořadech rozhlasového divadla Lux Cecila B. DeMilla, které patřilo v té době k nejpopulárnějším dramatickým rozhlasovým pořadům. V roce 1952 se vrátila k práci v rodné Francii, kde zůstala až do roku 1955.
Kromě dalších dvou hollywoodských filmů se v roce 1958 vrátila na Broadway, kde si zahrála ve hře "The Marriage Go-Round" s Charlesem Boyerem a v roce 1959 za ni byla nominována na cenu Tony. Také za svou práci v chicagském divadle získala v roce 1980 cenu Sarah Siddonsové. V roce 1984 hrála s Rexem Harrisonem ve hře Fredericka Lonsdalea "Aren't We All" v Haymarket Theatre v Londýně a také v Brooks Atkinson Theatre na Broadwayi, kterou uvedl Douglas Urbanski. Posledním filmem paní Colbertové byl Parrish z roku 1961. Dalších dvacet let hrála v mnoha broadwayských hrách. V roce 1987 natočila televizní minisérii The Two Mrs. Grenvilles a byla nominována na cenu Emmy za vynikající vedlejší ženský herecký výkon v minisérii nebo speciálu. V roce 1988 získala Zlatý glóbus za nejlepší ženský herecký výkon ve vedlejší roli v seriálu, minisérii nebo filmu natočeném pro televizi. V roce 1989 získala ocenění Kennedy Center Honors.
Během své kariéry hrála Claudette Colbertová v pětašedesáti filmech. Za svůj přínos filmovému průmyslu byla poctěna hvězdou na hollywoodském chodníku slávy.
