Boston Bruins
Thompson začal hrát v National Hockey League (NHL) v sezóně 1928-29. Nastoupil za Boston Bruins, protože bostonský manažer Art Ross odkoupil jeho smlouvu od Minnesoty. Učinil tak proto, že slyšel, že Thompson je velmi dobrý brankář.
Ve svém vůbec prvním zápase se Thompson postaral o shutout. Je jediným brankářem, který je v Hokejové síni slávy a který se prosadil hned ve svém prvním zápase. I Ve své první sezóně nastoupil Thompson do všech 44 zápasů Bostonu. Vytvořil 12 shutoutů a má průměr 1,15 gólu na zápas. Za jednu celou sezónu je průměr 1,15 gólu na zápas druhým nejnižším v historii NHL. George Hainsworth má v téže sezóně nižší průměr 0,98 gólu na zápas, což je historicky nejnižší průměr gólů na zápas za celou sezónu. Boston Bruins se v této sezóně umístil na prvním místě Americké divize a postoupil do play-off. V play-off vyhráli všech pět zápasů, když poprvé získali Stanley Cup. V pěti zápasech play-off Thompson třikrát vychytal čisté konto a během play-off dal pouze tři góly. V této sezóně proti sobě poprvé v NHL nastoupili dva bratři, Cecil a Paul. Cecil a Paul proti sobě nastoupili také ve finále Stanley Cupu, což bylo také poprvé, kdy proti sobě hráli bratři.
V následující sezóně odehrál Cecil opět všech 44 zápasů Bostonu. Třikrát vychytal čisté konto a měl průměr 2,19 gólu na zápas. Thompson si připsal mnohem méně shutoutů a mnohem vyšší průměr inkasovaných branek, protože se změnila pravidla tak, že hráči směli v útočném pásmu přihrávat dopředu. V této sezóně Boston vyhrál všechny zápasy kromě šesti a skončil s bilancí 38-5-1, což je historicky nejvyšší procento vítězství ze všech týmů v NHL. V play-off poprvé v této sezóně prohráli dva zápasy v řadě. Ve finále Stanley Cupu prohráli s Montrealem Canadiens. Na začátku play-off skončila jeho série prvních sedmi vítězných zápasů. Zůstává nejdelší vítěznou sérií na začátku play-off. Thompson v té sezóně získal svou první ze čtyř Vezinových trofejí.
V sezóně 1930-31 odehrál opět všech 44 zápasů a byl jmenován do druhého All-Star týmu. V následující sezóně Boston prohrál semifinále play-off s Montrealem. Ve druhém utkání série proti Montrealu byl Thompson ke konci zápasu vyřazen z branky. Bylo tak učiněno proto, aby měl Boston k dispozici šest útočících hráčů proti pěti montrealským. Větší počet útočících hráčů dával Bostonu větší šanci skórovat. Přestože Boston prohrál, nápad jeho trenéra byl popsán jako "úžasný".
V sezóně 1931-32 se Boston poprvé neprobojoval do play-off, když za něj hrál Thompson. V této sezóně vynechal pět zápasů, což se mu stalo poprvé. Ve 43 zápasech, které odehrál, vyhrál Thompson pouze 13 utkání. V následující sezóně se Boston opět dostal do play-off, ale prohrál s týmem Toronto Maple Leafs.
Poslední zápas série play-off proti Maple Leafs byl označen za Thompsonův nejlepší. V tomto zápase byly výsledky Bostonu a Toronta po třech obvyklých dvacetiminutových třetinách nerozhodné. Protože byl zápas nerozhodný, pokračovalo se v prodloužení. Po pěti dvacetiminutových třetinách byl stav zápasu nerozhodný. Na konci pátého prodloužení požádali manažeři Conn Smythe z Maple Leafs a Art Ross z Bruins prezidenta NHL Franka Caldera, aby zápas přerušil a dohrál ho později. Calder to odmítl. Na začátku šestého prodloužení zachytil přihrávku bostonského hráče Eddie Shore. Ken Doraty z Maple Leafs se vydal do brejku, což znamenalo, že měl puk a bruslil směrem k brance soupeře, aniž by mezi ním a Thompsonem stál nějaký obránce. V čase 4:46 šestého prodloužení skóroval Thompson. Přestože zápas prohrál, fanoušci v Maple Leaf Gardens mu hlasitě tleskali. Tento zápas byl druhým nejdelším, jaký se kdy v NHL hrál. Přestože Thompson v play-off více zápasů prohrál, než vyhrál, skončil s průměrem 1,23 gólu na zápas.
Thompson získal svou druhou Vezina Trophy v sezóně 1932-33, kdy vychytal 11 shutoutů a dosáhl průměru 1,76 gólu na zápas. V následující sezóně Boston chyběl v play-off. V sezóně 1934-35 se Boston umístil na prvním místě v Americké divizi. Thompson byl podruhé zvolen do druhého All-Star týmu. Bruins vyhráli pouze jeden ze čtyř zápasů play-off. Jejich jediná výhra přišla, když se Thompson blýskl shutoutem. Play-off zakončil s průměrem 1,53 gólu na zápas.
V sezóně 1935-36 se Thompson postaral o 10 shutoutů, ale Boston vyhrál pouze 22 ze 48 zápasů. Během této sezóny Thompson zaznamenal asistenci, což znamená, že úmyslně přihrál spoluhráči, který díky tomu, že od něj dostal puk, vstřelil gól. V té době bylo velmi vzácné, aby se něco takového podařilo brankáři. Na konci sezony byl poprvé jmenován do prvního All-Star týmu. Potřetí také získal Vezina Trophy. V play-off té sezony byla série Bostonu proti Torontu Maple Leafs sérií kontrastů. Boston prohrál sérii hranou na dva zápasy s celkovým počtem gólů osm ku šesti. V jednom zápase Boston vyhrál nad Torontem 6:0, ale druhý zápas prohrál 8:0.
V sezóně 1937-38 odehrál Thompson za Bruins celou svou poslední sezónu. Vyhrál 30 ze 48 zápasů, ale v play-off Boston opět prohrál s Maple Leafs. Na konci sezóny získal svou čtvrtou a poslední Vezina Trophy a podruhé byl jmenován do prvního All-Star týmu.
Detroit Red Wings
V sezóně 1938-39 odehrál Thompson pouze pět zápasů, protože se ho Bruins rozhodli nahradit FrankemBrimsekem. Aby uvolnil místo Brimsekovi, byl Thompson vyměněn do Detroitu Red Wings za Normieho Smithe a 15 000 dolarů. Thompson také obdržel 1000 dolarů od Bostonu. Art Ross, stále ještě manažer Bruins, předpovídal, že Thompson odehraje za Detroit ještě pět let; odehrál však pouze dva. Přestože Detroit více zápasů prohrál, než vyhrál, v obou sezónách se dostal do play-off, ale Stanley Cup nezískal. Celkově Thompson nastoupil za Detroit v 85 zápasech základní části s bilancí 32-41-12, sedmi shutouty a průměrem 2,54 gólu na zápas a v 11 zápasech play-off s bilancí 5-6, jedním shutoutem a průměrem 2,41 gólu na zápas.