U.S. Route 81 nebo U.S. Highway 81 (US 81) je hlavní severojižní dálnice USA. V centrální části Spojených států měří 1 220 mil (1 960 km). Je jednou z původních číslovaných dálnic Spojených států, které v roce 1926 vytvořila Americká asociace státních silničářů.
Trasa silnice US 81 kopíruje trasu staré Meridian Highway, která vznikla již v roce 1911. Dálnice byla střídavě (a neoficiálně) označována jako součást Panamerické dálnice. V části ve státě Oklahoma dálnice přesně kopíruje starou Chisholmovu stezku pro přepravu dobytka z Texasu na železniční stanice v Kansasu v 60. a 70. letech 19. století.
Od roku 2004 je severní konec dálnice severně od města Pembina v Severní Dakotě na kanadské hranici.
Její jižní konec se nachází ve Fort Worthu v Texasu na křižovatce s I-35W a US 287. V letech 1926-1991 byl jižní konec US 81 na mexické hranici v Laredo v Texasu. V roce 1991 byl koncový bod přesunut do San Antonia.